Revista Blogs Unicamp

Categoria: Tratamento da Covid-19

  • Sobre Vacinas, método científico e transparência na ciência (parte 2)

    [Diálogos semi-imaginados, não aleatórios]
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    Já pode lamber corrimão?

    A ciência na vida mundana

    A ciência virou notícia cotidiana – já não consta apenas em partes específicas dos noticiários e jornais, em programas televisivos que se passam nos primeiros horários da manhã durante o final de semana. Desde meados de março, quando o SARS-CoV-2 desembarcou de vez no Brasil, temos visto curvas epidemiológicas, debates sobre eficácia de medicamentos, aprendido sobre proteína Spike, sobre diagnóstico por PCR e sorológico. Temos lido sobre pulmão com aspecto de vidro fosco, compreendido sobre a relação de algumas comorbidades e a infecção pelo novo coronavírus, lido mais e mais sobre transmissão comunitária, imunidade cruzada, diferentes tipos de anticorpos, dentre outros temas.

    Também há todo um montante de informações que nos confunde, muitas vezes. Medicamentos como Cloroquina e Ivermectina – que já eram usados para outras doenças ou enfermidades, tornaram-se “drogas candidatas” e embora tenham sido descartadas, seguem sendo pauta no Brasil e no Mundo. 

    Semana passada a Ozonioterapia foi anunciada como tratamento em uma transmissão ao vivo, por um prefeito no Sul do país e pronto… Uma corrida por informações, memes, artigos publicados, declarações das sociedades relacionadas a isso.

    A Vacina Russa, esta semana também têm causado furor em redes sociais. E muitos se perguntam se tomariam mesmo sem ela ter apresentado os resultados das fases 1 e 2, afinal “é melhor que nada, né?”

    Um pouco é melhor que nada?

    É aí que reside um grande perigo… Percebam que não temos nenhum interesse em acordar todas as manhãs e ver que não há cura, tratamento ou vacina eficaz anunciada. Não é pessimismo olhar para como as etapas da vacina precisam de tempo para serem analisadas. Sagan, em 1996, comentou que vivemos em um mundo em que precisamos da ciência e seus produtos em cada detalhe da sociedade. No entanto, não sabemos como a ciência funciona – e isso é uma receita para o desastre, afirmou um dos maiores nomes da divulgação científica de todos os tempos.

    Pois bem, aqui temos uma série de questões fundamentais que precisamos entender (e talvez isso demore mais tempo do que a vacina, mas cá estamos aprendendo junto com vocês…). A ciência precisa de tempo. Ela é feita a partir de uma série de etapas, que expliquei na postagem que é a parte 1 deste texto. De maneira muito sucinta, o método científico é feito a partir das etapas desta imagem:

    Cada uma destas etapas é feita de maneira colaborativa, com diálogo, debates em grupos de pesquisa, aprovações em comitês de ética nacionais e/ou internacionais (que precisam ser avaliados quanto ao risco aos seres vivos envolvidos). Enquanto estas etapas acontecem, elas também vão gerando outras perguntas e hipóteses (não são etapas estanques e lineares), realizamos análises enquanto estamos realizando experimentos, apresentamos dados parciais em eventos e publicações, etc.

    Porque estou batendo nesta tecla com vocês?

    Ora! Para dizer que na ciência o método científico INTEIRO é permeado de diálogos, debates, conversas. Compartilhar resultados em periódicos ou congressos é uma parte de tudo isso – uma parte importante, pois não é apenas uma exposição, mas é uma avaliação pública do nosso trabalho. Todavia, é também parte de uma prática de expor conhecimento para que outros grupos de pesquisa, outros cientistas, consigam acessar isto e fazer novas perguntas, hipóteses, propor novos experimentos – aumentando ainda mais nosso conhecimento sobre um fenômeno.

    Isto leva tempo, demanda esforço, recursos financeiros, formação de cientistas ao longo de muito tempo, equipes inteiras que se debrucem sobre os problemas que aparecem no mundo. Não que cientistas sejam pessoas extraordinárias e mais inteligentes (o suprassumo de nossa espécie diriam algumas pessoas). Não é nada disso… É apenas demarcar que é uma atividade de médio e longo prazo – UM PROJETO DE UM PAÍS, para além de partidos e governantes.

    Dizer que terapias sem comprovação científica é melhor que nada não é dar esperança às pessoas: é tapar o sol com a peneira e dizer que qualquer coisa vale para a vida do outro. E isso inclui possíveis prejuízos (como a piora do quadro de saúde, o abandono das terapias paliativas, o falecimento sem assistência adequada, o contágio de familiares…)!

    Sobre terapias alternativas e seus resultados não publicados 

    (ou publicados para outras doenças que não aquela que estamos falando)

    Veja que nem é afirmar que não existem estudos vinculados a estas terapias e indicações de tratamentos que vou falar a partir de agora. Mas é sobre como resultados específicos não foram obtidos para esta doença.

    • “A ozonioterapia é usada há 100 anos já!”
    • “A ozonioterapia têm tido ótimos resultados em tratamentos cutâneos e outras enfermidades”
    • “A cloroquina é usada há décadas para Lupus e malária! Como assim é tóxica?”
    • “Os resultados in vitro deram positivo, qual o problema então se eu tomar?”
    • “A ivermectina não têm comprovação, nem contraindicação, deixa as pessoas tomarem ué!”
    • “Se a vacina russa sair, eu vou tomar, mesmo sem comprovação!”

    Estas são algumas das frases que vemos espalhadas nas redes sociais e expressam a opinião das pessoas. 

    Agora vamos lá…

    Para afirmar que a ozonioterapia é eficiente como tratamento, não basta o ozônio ser um bom composto químico que reage com o vírus fora do nosso corpo. Também não basta a ozonioterapia ser eficiente há 50-100 anos contra doenças diversas. Além disso, uma terapia eficiente contra uma doença não a torna automaticamente eficiente contra qualquer outra.

    Tratamentos para doenças muitas vezes necessitam de reagentes específicos (isto é: que quimicamente tenham ação contra o agente patógeno – vírus, bactérias, vermes, fungos…).

    Em suma, para ozônio ou qualquer componente experimental, componentes químicos reagem de modo diferente dentro e fora do nosso corpo. Além disso, os componentes reagem de maneiras diferentes dependendo de como entram em nosso corpo (com introdução anal, intramuscular, intravenosa, pelo trato digestivo).

    Ah, sim: o mesmo vale para a cloroquina, hidroxicloroquina, ivermectina e outras drogas candidatas (que já foram descartadas…). Ou seja: drogas candidatas e terapias em fase de pesquisa estão ainda cumprindo a sequência do método científico – não podem nem ser chamadas de tratamento. Assim, estes medicamentos em fase de pesquisa não poderiam ser administradas para as pessoas como tratamento sem que as pessoas fossem informadas sobre isso e consentissem formalmente!

    E a vacina russa?

    Sem transparência, não há segurança! Sem transparência no processo todo, não sabemos se houve ética no desenvolvimento desta vacina! E é por debatermos cada etapa da ciência que temos avançado não apenas em resultados mais precisos contra doenças, mas temos buscado meios de fazer isto de modos cada vez mais seguros, levando-se em conta questões étnicas, de gênero, de faixa etária, de classe social. Ou seja, levando-se em conta a diversidade humana em todos os seus aspectos – e isso é uma luta antiga e importantíssima dentro do meio científico. Que foi (e têm sido – pois ainda temos muito o que conquistar na igualdade e equidade das populações) pauta do que é ciência, como a fazemos e aplicamos o método científico e, mais importante do que isso, para quem fazemos isso – a sociedade.

    Compreendem a diferença? Não é ser negativo. Não é nos negarmos a querer que todos vocês – e nós – tenhamos novamente uma vida de idas ao supermercado sem neuras, abraços sem restrições e uma vida sem medo.

    É exatamente o oposto disso. E não é, também, deixar de olhar para tudo o que ainda temos a fazer e conhecer para que a transparência e a ética sejam alcançadas em cada etapa de nosso trabalho. É exatamente para isto que estamos aqui e trabalhamos com divulgação científica! Por uma maior transparência, diálogo, inclusão no (e pelo) conhecimento para debate socialmente éticos.

    Em suma, para fechar:

    Com ou sem coronavírus, lamber corrimão não parece ser uma boa ideia, ok? ERA MEME GENTE. Mas o diálogo é real.

    Para saber mais

    Divulgadores Científicos Brasileiros

    Dutra, Mellanie (2020) Rússia: a vacina que ninguém viu ou sabe o que faz Rede Análise Covid

    Galhardo, JA A hierarquia das evidências científicas: por que não devemos acreditar em qualquer coisa? Rede Análise Covid

    Iamarino, Atila (2020a) Vacina Russa

    Iamarino, Atila (2020b) Vacinas contra a COVID-19

    Instituto Butantã (2020) Ensaios Clínicos

    Artigos e Livros

    Caceres, RÁ (1996) El método científico en las ciencias de la salud: las bases de la investigación biomédica, Madrid: Ediciones Díaz de Santos.

    Callaway, E (2020a) Russia’s fast-track coronavirus vaccine draws outrage over safety Nature

    Callaway, E (2020b) Coronavirus vaccines leap through safety trials — but which will work is anybody’s guess Nature.

    Galetto, M e Romano, A (2012) Experimentar: aplicación del método científico a la construcción del conocimento. Madrid: Narcea, SA de Ediciones. 

    Moghaddam, A; Olszewska, W; Wang, B; et al (2006) A potential molecular mechanism for hypersensitivity caused by formalin-inactivated vaccines; Nat Med 12, 905–907 

    Mullard, A (2008) Vaccine failure explained; Nature.

    Peeples, L (2020) News Feature: Avoiding pitfalls in the pursuit of a COVID-19 vaccine; PNAS April 14, 2020 117 (15) 8218-8221; first published March 30, 2020

    WHO (2020) More than 150 countries engaged in COVID-19 vaccine global access facility

    WHO (2020b) DRAFT landscape of COVID-19 candidate vaccines – August 10th 

    Wechsler, J (2020) COVID Vaccine Clinical Trials Require Fast Decisions, But No Shortcuts Applied Clinical Trials

    Outros textos do blogs

    Sobre Vacinas, método científico e transparência na ciência (parte 1)

    Ozônio na COVID dos outros é refresco

    COVID-19 e impactos na pesquisa

    De água sanitária à radiação: você já ouviu falar em sanitização?

    Este texto foi escrito com exclusividade para o Blog Especial Covid-19

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores, produzidos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e foi revisado por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.

  • Sobre Vacinas, método científico e transparência na ciência (parte 1)

    Dia 11 de agosto, pela manhã, mais uma notícia: a vacina russa vai chegar em outubro! O presidente Putin informou que a fase de testes de eficácia já iniciou (o que seria a fase 3 de testes clínicos da vacina). Segundo a OMS, no registro consta que esta vacina ainda está na fase 1  (que testa a segurança da vacina).

    vacinação em massa, em outubro?

    Tal afirmação surpreendeu parte da comunidade científica.

    Mas por quê?

    Cada vez que anunciamos – aqui no blogs ou em qualquer canal de divulgação científica – uma pesquisa em andamento ou medicamentos e tratamentos em fase de pesquisa, temos tido o cuidado de verificar as informações e tentar compreendê-las para divulgar. 

    Uma das questões que rondam toda esta divulgação é a falta de transparência de cada etapa. Não vou me alongar aqui neste texto sobre as etapas em si, pormenorizadamente. Pois elas estão bem explicadas pelo Instituto Butantã e já foram pauta de uma longa live do Atila Iamarino. Também não detalharei questões específicas de questionamentos sobre a vacina, pois a Mellanie Dutra, da Rede Análise Covid-19, abordou muito bem. Mas vou falar do quê então? 

    Sobre a transparência nas pesquisas científicas em tempos de pandemia.

    Pode parecer exagero. Mas as críticas têm sido razoavelmente constantes. Não é que não queiramos acordar e ver estampado nas notícias e notificações que a vacina é um sucesso, que terapias alternativas funcionam, que medicamentos baratos e disponíveis a todos curam! Não temos divulgado milagres apenas porque a ciência não funciona deste modo…

    Antes de falar de transparência na pesquisa, vamos entender um pouco sobre pesquisa, a partir de vacinas?

    As vacinas precisam destas etapas mencionadas anteriormente – e elas levam tempo sim – pois cada uma destas etapas responde a uma série perguntas. Por exemplo: ela têm efeitos colaterais? Quais efeitos são estes? Quantas pessoas (em média) apresentam efeitos colaterais e o que isto representa em uma grande população?

    Em princípio, uma vacina é um modo preventivo em que nós inoculamos um vírus – ou fragmentos de vírus – para que nosso corpo gere uma resposta imunológica. Isto é: nós “enganamos” nosso sistema imune. Assim, quando entramos em contato com o vírus “mesmo” já temos uma resposta imunológica pronta.

    Porém na prática há vários detalhes que tornam as vacinas algo que não é tão simples assim de ser implementada. Isto não quer dizer que vacinas não são seguras… É exatamente o contrário, na verdade.

    As vacinas são cada vez mais seguras. Por quê? Ora, por termos implementado protocolos de segurança que se baseiam em um aprimoramento de nosso próprio conhecimento sobre as doenças, suas reações com anticorpos produzidos, suas ações dentro do corpo, tempo de ação e desenvolvimento de anticorpos, sintomas, etc.

    Também temos compreendido melhor os efeitos adversos (quando existem) e o limite de imunização em uma sociedade, ou como ela ocorre na sociedade. Isto é, nem todo mundo será imunizado pela vacina, algumas vacinas precisam de várias doses para provocarem a imunização, algumas são alergênicas (causam alergia) em pessoas e temos que ter estas informações antes de sairmos vacinando 7 bilhões de pessoas.

    A eficácia das vacinas hoje diz respeito a um conjunto de conhecimentos acumulados sobre nosso organismo, as doenças, junto com testes, experimentos, análises – que geram ainda mais conhecimento sobre as doenças e o funcionamento do nosso corpo.

    Tudo isto é feito baseando-se no método científico.

    Método científico?

    As inovações, invenções e compreensões advindas da ciência não são uma busca cega e desordenada. Muito menos fruto de ideias criativas que estavam à toa por aí, sem atentar-se a questões, debates e pensamentos que abordavam fenômenos naturais e sociais. A frase clássica de Newton “se enxerguei mais longe foi porque me apoiei em ombros de gigantes” é, exatamente, sobre isso. Para falar sobre objetos e fenômenos naturais e sociais, também nos apoiamos em quem estuda objetos e fenômenos naturais e sociais.

    É o quê, afinal de contas o método científico? O que ele têm a ver com tudo isso? De forma ampla, costuma-se falar em etapas ou sequências do método científico. O que seria isto?

    método científico e suas idas e vindas

    Observação de um fenômeno, elaboração de perguntas, elaboração de hipóteses (respostas possíveis para as perguntas pensadas previamente), resolução das hipóteses (aqui acontecem os planejamentos, organização e execução das etapas experimentais, observacionais, de campo, etc.), análise dos dados obtidos e conclusões. Isto é, esta sequência descrita são procedimentos que formam e consolidam os conhecimentos científicos.

    Embora pareça linear, ao longo de uma pesquisa, outras perguntas e hipóteses vão se somando, sendo pensadas, descartadas – gerando novas pesquisas, ou agregando novos elementos que, também, serão testados experimentalmente. 

    Tá bom, mas e o que isto tem a ver com o anúncio da vacina russa? 

    Em meio a uma pandemia tão grave como a COVID-19, temos sim uma corrida para ver quem consegue os melhores tratamentos – isto inclui vacinas. No entanto, as vacinas necessitam respeitar este conjunto de etapas a que chamamos comumente de método científico.

    Parte do “pôr à prova” os resultados e conclusões relaciona-se a apresentá-los à comunidade científica. Debater cada parte dos procedimentos do método científico – desde as perguntas, passando pelas hipóteses, protocolos experimentais, obtenção dos dados e, por fim, como analisamos os resultados!

    Grande parte dos debates sobre o método científico (que não se limita às etapas experimentais e de campo, como muitos acreditam) é sobre a transparência do seu desenvolvimento e execução. 

    Vocês podem estar pensando que tudo isso atrasa ainda mais a implementação da vacina e de tratamentos viáveis. Mas apesar de parecer “muita coisa” estamos falando de estabelecer, historicamente, critérios éticos e de segurança para a pesquisa não causar prejuízos em populações vulneráveis, não ter efeitos adversos e incontroláveis na população, não testar experimentos sem que as pessoas saibam que estão sendo cobaias – concordem com isto de maneira livre e esclarecida, dentre outros fatores. 

    É exatamente a partir da divulgação de resultados, compartilhando as etapas da pesquisa, protocolando em comitês de ética, apresentando publicamente o que estamos fazendo, que nosso trabalho cotidiano de pesquisa ganha transparência, pode ser não apenas compreendido pelos colegas, mas replicado se for necessário. Isto é, podemos repetir os experimentos, aferir resultados, inserir novas variáveis e levantar questões que não tinham sido feitas anteriormente.

    O que inúmeros veículos oficiais, científicos e jornalísticos apontaram ontem, dia 11 de agosto, é exatamente neste quesito: transparência.

    Ah, finalmente chegaste nisso! A transparência na ciência!!!

    As principais perguntas levantadas por cientistas, divulgadores científicos, instituições oficiais (como a OMS) foram: Onde estão os dados sobre a vacina? Quantas pessoas participaram como cobaia? De que forma aconteceram estes testes? Quem eram os sujeitos testados? Quais foram os efeitos colaterais? Se a vacina formou anticorpos, em quanto tempo foram feitos os testes? O tempo em que tudo isto ocorre é uma das grandes questões, por exemplo.

    Na Revista Nature foi apontado que a vacina Russa (Vacina Gamaleya) declarou ter 76 voluntários para as etapas 1 e 2 listadas no ClinicalTrials.gov, mas sem qualquer divulgação dos resultados ou quaisquer estudos pré-clínicos anteriores. E há preocupação acerca destes protocolos de segurança, protocolos éticos e, também, receio de tudo isso gerar medo da população quando uma vacina eficaz esteja pronta para ser aplicada na população.

    Veja que não queremos questionar a veracidade da vacina em si: mas se estão anunciando que em Outubro teremos vacinas disponíveis em algum lugar do mundo, queremos saber se elas são seguras e de que modo podemos confiar nisto que estão nos dizendo!

    Enfim, a próxima parte

    Este texto ficou razoavelmente longo, então juntamente com ele, outros questionamentos foram sendo levantados. Especialmente sobre como lidamos com informações científicas e os cuidados que devemos ter ao receber estas informações – sem cairmos no pessimismo, mas também sem nos animarmos achando que tudo se resolverá em um passe de mágica!

    A segunda parte do texto fala sobre isso, corre lá para ler também!

    Para saber mais

    Divulgadores Científicos Brasileiros

    Dutra, Mellanie (2020) Rússia: a vacina que ninguém viu ou sabe o que faz Rede Análise Covid

    Galhardo, JA A hierarquia das evidências científicas: por que não devemos acreditar em qualquer coisa? Rede Análise Covid

    Iamarino, Atila (2020a) Vacina Russa

    Iamarino, Atila (2020b) Vacinas contra a COVID-19

    Instituto Butantã (2020) Ensaios Clínicos

    Artigos e Livros

    Caceres, RÁ (1996) El método científico en las ciencias de la salud: las bases de la investigación biomédica, Madrid: Ediciones Díaz de Santos.

    Callaway, E (2020a) Russia’s fast-track coronavirus vaccine draws outrage over safety Nature

    Callaway, E (2020b) Coronavirus vaccines leap through safety trials — but which will work is anybody’s guess Nature.

    Galetto, M e Romano, A (2012) Experimentar: aplicación del método científico a la construcción del conocimento. Madrid: Narcea, SA de Ediciones. 

    Moghaddam, A; Olszewska, W; Wang, B; et al (2006) A potential molecular mechanism for hypersensitivity caused by formalin-inactivated vaccines; Nat Med 12, 905–907 

    Mullard, A (2008) Vaccine failure explained; Nature.

    Peeples, L (2020) News Feature: Avoiding pitfalls in the pursuit of a COVID-19 vaccine; PNAS April 14, 2020 117 (15) 8218-8221; first published March 30, 2020

    WHO (2020) More than 150 countries engaged in COVID-19 vaccine global access facility

    WHO (2020b) DRAFT landscape of COVID-19 candidate vaccines – August 10th 

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    Este texto foi escrito com exclusividade para o Blog Especial Covid-19

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores, produzidos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e foi revisado por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.

  • Uma pandemia impulsionando outra – Parte 2: Resistência bacteriana a antimicrobianos: por que se preocupar?

    Esse texto é continuação do post: “Uma pandemia impulsionando outra – Parte 1: O uso de antimicrobianos durante a pandemia da covid-19”

    A resistência a antimicrobianos (RAM) é conhecida como um problema que não tem fronteiras e é um problema global. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a OMS, uma pandemia é caracterizada por sua disseminação e não necessariamente pela gravidade da doença. Indiscutivelmente, a RAM também pode ser considerada uma pandemia que embora seja mais insidiosa e com menos efeitos imediatos na vida cotidiana, possui impactos negativos potencialmente mais amplos. Vamos entender por que isso acontece nesse post. Vem com a gente!

    Como falamos anteriormente, o uso de antimicrobianos está aumentado pelo uso dessas drogas no tratamento e na “prevenção “ da covid-19 tanto no ambiente hospitalar quanto na comunidade. Curiosamente, a resistência das bactérias aos antimicrobianos, que é sempre uma preocupação no meio hospitalar, parece não estar recebendo a devida atenção nesse momento. É por isso que muitos cientistas da área estão tentando chamar a atenção para a importância de um potencial agravamento da pandemia global de RAM.

    As UTIs, locais onde concentram os pacientes mais graves da covid-19, são epicentros comuns para o desenvolvimento da RAM. O uso exacerbado de antimicrobianos pode, portanto ter grandes consequências em hospitais que já apresentam elevada prevalência de bactérias resistentes a múltiplas drogas, levando a um aumento de mortalidade devido ao reduzido arsenal de antibióticos para tratar as infecções ou coinfecções adquiridas. Portanto, há comprometimento também de pacientes pós-cirúrgicos, transplantados ou quimioterápicos, por exemplo. Como terminamos falando no post anterior, não estamos falando que não se deve usar antimicrobianos nem que as coinfecções devam ser subestimadas. Mas os profissionais de saúde devem considerá-las num plano integrado para limitar o fardo da morbimortalidade durante a pandemia da covid-19 e, ao mesmo tempo, evitar um possível agravamento da RAM.

    Uma medida muito disseminada de proteção contra o novo coronavírus (SARS-CoV-2) é a higienização das mãos… medida excelente, funcional e simples! Porém, muitas vezes realizada com o uso de sanitizantes ou sabões antibacterianos, que contém agentes químicos que, apesar de não adicionar muita coisa em termos de proteção, podem dar gatilho para a resistência antimicrobiana. E isso acontece porque um dos mecanismos de resistência das bactérias são bombas de efluxo que literalmente jogam os antimicrobianos para fora da célula. Muitas vezes, as bombas que conferem resistência a esses sanitizantes são as mesmas daquelas necessárias para conferir a RAM.

    Esses agentes biocidas caem na rede de esgoto e chegam ao ambiente, onde acabam elevando as concentrações dessas drogas. Claro que no caminho essas drogas são diluídas, mas temos que considerar a concentração final desses agentes… Se muito elevadas, muitas bactérias vão morrer, isso pode impactar negativamente os ecossistemas e, ao mesmo tempo, evitar o desenvolvimento da RAM. Porém concentrações baixas (sub-inibitórias) podem aumentar a pressão seletiva e promover oportunidades para o surgimento e a seleção da RAM. De forma muito simplificada, concentrações sub-inibitórias dessas drogas ativam vias de respostas ao estresse que, por sua vez, aumentam a ocorrência de mutação nas bactérias. Isso está relacionado a uma maior taxa de variabilidade entre entre as células bacterianas e, portanto,  a maiores possibilidades do surgimento e seleção de indivíduos resistentes daquela população. O fenômeno da seleção sub-inibitória é muito bem estudado para antibióticos, mas pouco para biocidas. Não podemos, portanto, desconsiderar os efeitos ambientais, uma vez que níveis aumentados de antimicrobianos são liberados no ambiente aumentando os níveis de resistência em animais (selvagens e de corte), na agricultura e nos ambientes naturais.

    [atualização 27/07]: É importante ressaltar que resíduos dos antimicrobianos que tomamos são eliminados pelas fezes e pela urina, caindo na rede de esgoto e, consequentemente, no ambiente. É tudo um ciclo, uma grande bola de neve! É algo que, realmente, deve nos preocupar!

    Falamos brevemente da ocorrência da RAM em hospitais e no meio ambiente. Mas por que devemos nos preocupar tanto!?

    Nos últimos anos a RAM já é citada com a maior ameaça global à saúde pública e à economia global, mas agora está não só eclipsada pela covid-19, como também corre risco de ser agravada por essa nova pandemia. Ou seja: muitos especialistas agora temem que o esforço global para manter a RAM sob controle possa enfrentar um revés durante a pandemia

    Vamos falar com números:

    A RAM já mata cerca de 700.000 pessoas por ano. Numa estimativa grosseira, e considerando-se que a covid-19 mantenha as taxas de mortalidade pelo restante do ano, estima-se que a RAM resultará em 130.000 morte a mais neste ano. As mortes por COVID podem superar as mortes por RAM neste ano de 2020 e o uso de antimicrobianos em pacientes com COVID também pode até reduzir o aumento na mortalidade por COVID em curto prazo mas, por outro lado, a consequência é um provável aumento na mortalidade por RAM a longo prazo. Estima-se que até 2050, a mortalidade associada a RAM será aumentada para 10 milhões de mortes por ano!  Tudo indica que que a covid-19 será controlada em um tempo consideravelmente menor.

    A movimentação dos pesquisadores é para que os princípios da administração de antibióticos não sejam relaxados mesmo nesses tempos de pandemia. A necessidade do tratamento com antibiótico deve ser avaliada rapidamente e interrompida se não for necessária. Observe que não estamos advogando em favor do uso profilático (preventivo) desses medicamentos! Além disso, quem deveria informar o antibiótico de escolha é o laboratório de microbiologia e baseado no micro-organismo e no padrão de resistência observado.

    Falamos anteriormente que a OMS já se manifestou contra o uso de antibióticos durante o tratamento inicial de covid-19. Essa cautela deve-se principalmente em relação a dois pontos: 1) o uso inapropriado e exacerbado de antimicrobianos pode contribuir para a emergência da RAM, daí a necessidade de se reduzir o uso inapropriado e exacerbado de antimicrobianos (sim, a repetição aqui foi intencional!) e; 2) o uso de antimicrobianos no tratamento da covid-19 pode levar à população a assumir que todos os antibióticos são elegíveis para o tratamento de infecções virais.

    A ocorrência de infecções por patógenos resistentes pode ser significantemente mitigada pela administração de antimicrobianos baseada em evidência em todos os setores (agricultura e medicina veterinária e humana). Embora tenhamos tempo, a RAM não será contida sem o desenvolvimento de novas vacinas, medicamentos e testes rápidos (assim como na COVID!).

    Curiosamente, as estratégias de utilizadas para reduzir a transmissão da covid-19 (distanciamento social, lock-down, fechamento de fronteiras, lavar as mãos com água e sabão) podem, também, reduzir o espalhamento da RAM! Detalhe que a redução das viagens (fechamento de fronteiras) diminui a movimentação de genes de RAM entre países!  Seria muito interessante ver estudos que comparem dados de prevalência de infecções causadas por bactérias RAM antes e depois da pandemia de covid-19, bem como dos perfis de resistência que estão surgindo…

    Essa tabela aqui (modificada de Nieuwlaat et al., 2020) ajuda a comparar as duas pandemias:

    Finalizando:

    • A resistência a antimicrobianos é uma pandemia que já preocupa cientistas e profissionais da saúde há um tempo, tem impactos relevantes e estima-se que nos próximos anos será ainda mais preocupante.
    • Ainda não sabemos o real impacto da pandemia da covid na pandemia da RAM, mas estamos preocupados e alerta para seu provável agravamento e suas possíveis consequências.
    • É importante uma estratégia multifacetada contra os organismos RAM que envolva: a) estudos prospectivos sobre coinfecções na covid-19 para orientar o tratamento com antimicrobianos; b) monitoramento e relato transparente dos padrões de RAM nas UTIS para guiar o uso adequado de antimicrobianos; c) esforço global coordenado para estabelecer uma estrutura de governança, vigilância e relatos de RAM, tanto agora como depois da pandemia da covid-19.
    • É comum pessoas acreditarem que antibióticos podem ser utilizados para infecções virais (gripe). Usar termos como antivirais pode ajudar a entender que existem diferentes tipos de medicamentos para diferentes tipos de infecção.

    Referências:

    • Antimicrobial resistance in the age of COVID-19. Nat Microbiol. 2020;5(6):779. doi:10.1038/s41564-020-0739-4
    • Bengoechea JA, Bamford CG. SARS-CoV-2, bacterial co-infections, and AMR: the deadly trio in COVID-19?. EMBO Mol Med. 2020;12(7):e12560. doi:10.15252/emmm.202012560
    • Hsu J. How covid-19 is accelerating the threat of antimicrobial resistance. BMJ. 2020;369:m1983. Published 2020 May 18. doi:10.1136/bmj.m1983
    • Murray AK. The Novel Coronavirus COVID-19 Outbreak: Global Implications for Antimicrobial Resistance. Front Microbiol. 2020;11:1020. Published 2020 May 13. doi:10.3389/fmicb.2020.01020
    • Nieuwlaat R, Mbuagbaw L, Mertz D, et al. COVID-19 and Antimicrobial Resistance: Parallel and Interacting Health Emergencies [published online ahead of print, 2020 Jun 16]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa773. doi:10.1093/cid/ciaa773
    • Rawson TM, Ming D, Ahmad R, Moore LSP, Holmes AH. Antimicrobial use, drug-resistant infections and COVID-19 [published online ahead of print, 2020 Jun 2]. Nat Rev Microbiol. 2020;1-2. doi:10.1038/s41579-020-0395-y
    • Rawson TM, Moore LSP, Castro-Sanchez E, et al. COVID-19 and the potential long-term impact on antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother. 2020;75(7):1681-1684. doi:10.1093/jac/dkaa194
    • Rossato L, Negrão FJ, Simionatto S. Could the COVID-19 pandemic aggravate antimicrobial resistance? [published online ahead of print, 2020 Jun 27]. Am J Infect Control. 2020;S0196-6553(20)30573-3. doi:10.1016/j.ajic.2020.06.192
    • Yam ELY. COVID-19 will further exacerbate global antimicrobial resistance [published online ahead of print, 2020 Jun 13]. J Travel Med. 2020;taaa098. doi:10.1093/jtm/taaa098

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores, produzidos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e foi revisado por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.

  • Uma pandemia impulsionando outra – Parte 1: O uso de antimicrobianos durante a pandemia da covid-19

    Em cerca de 8 meses a covid-19 surgiu, espalhou por todo o mundo e se tornou uma pandemia de efeitos devastadores… O que talvez você não saiba é que, paralelamente à covid-19, uma outra pandemia vem ganhando cada vez mais importância trazendo muita preocupação dos cientistas da área. A relação entre as duas é importante, sendo um caso de uma pandemia impulsionando outra. E quando falamos de pandemia impulsionada não estamos falando da covid-19, mas sim da pandemia que já estava em andamento, a das bactérias multidroga resistentes (também chamadas de superbactérias).

    Ainda não temos uma terapia licenciada ou uma vacina para o tratamento da covid-19 e cujo alvo seja o SARS-CoV-2 (o novo coronavírus). Essa situação tem levado diversos médicos a considerarem e testarem drogas baseadas na modulação da resposta imunológica (reduzindo a inflamação) observada em testes in vitro (como falamos no post anterior “Antibiótico contra vírus?”). Muitas vezes, esse hype prematuro em torno de possíveis terapias para a covid-19 é associado a relatos da mídia e de líderes políticos que amplificam o possível uso dessas drogas — apesar da falta de evidências clínicas de sua eficácia. Isso pode contribuir, ainda, para a escassez dessas drogas para quem efetivamente precisa; como, por exemplo, aconteceu com a cloroquina aqui no Brasil.

    Sabemos que infecções respiratórias causadas por vírus podem fazer com que pacientes tenham mais chances de serem acometidos por coinfecções causadas por fungos e/ou bactérias. Da mesma forma, infecções prévias podem atuar agravando o quadro da infecção respiratória. Apesar de ainda estarmos aprendendo sobre a progressão da covid-19, acredita-se que esses cenários que envolvem coinfecção piorem o quadro da doença. Por exemplo, sabe-se que a infecção pelo vírus SARS-CoV-2 pode aumentar a colonização e a adesão bacterianas ao tecido, e que as infecções combinadas podem resultar no aumento da destruição tecidual que, por sua vez, pode facilitar a disseminação sistêmica dos patógenos, aumentando o risco de infecções da corrente sanguínea e sepse.

    É relevante considerarmos essas questões, pois, além dos riscos relacionados aos vários efeitos colaterais, ao reduzirem a resposta imunológica, essas intervenções podem acabar aumentando o risco de infecções bacterianas secundárias e potencialmente fatais. Por isso, é sempre importante ressaltar a necessidade de se realizar análises cuidadosas acerca das dosagens e da forma de administração das drogas, além da importância de os pacientes estarem sendo acompanhados de perto pele uma equipe médica.

    E aonde queremos chegar com isso tudo?

    Apesar dos poucos dados disponíveis sobre o assunto, o que está sendo observado é que há um aumento considerável na prescrição de antimicrobianos, ainda que não seja observado um aumento proporcional no número de coinfecções durante as internações por covid-19. Só para você ter uma ideia, as estimativas sugerem que cerca 60-70% dos pacientes são tratados com antimicrobianos, ainda que de 1% a 10% tenham apresentado coinfecção fúngica ou bacteriana.  Esses pacientes podem, portanto, estar recebendo desnecessariamente antibióticos com eficácia questionável ou ainda não comprovada. Sem contar que, inclusive, em alguns lugares, as terapias com antimicrobianos fazem parte do protocolo de tratamento clínico inicial ou até “preventivo”

    Orienta-se que a administração de antimicrobianos seja feita, sempre que possível, com um antibiótico de espectro curto e direcionado ao patógeno primário, ou seja, aquele a que se quer combater. No caso da covid-19, os principais sintomas observados são tosse e febre – que já estão associados a um maior uso de antibióticos nos hospitais e na comunidade. E, além disso, quando os médicos não possuem todas as informações necessárias para entender realmente o que está acontecendo ao paciente, eles tendem a utilizar mais antibióticos —situação que parece ter se agravado ainda mais com os atendimentos remotos, que ocorrem a distância, via chamada pelo celular ou computador (telessaúde).

    Claro que temos que lembrar que os hospitais estão lotados e que pacientes em estado crítico são, geralmente, intubados e ficam hospitalizados por semanas em UTIs. Essa situação cumpre praticamente todos os requisitos necessários para a ocorrência de infecções relacionadas à assistência à saúde (IRAS – esse é o nome chique do que chamávamos simplesmente de infecção hospitalar). E, ainda por cima, dados hospitalares mostram um aumento lento e constante da resistência a múltiplas drogas pelas bactérias Gram-negativas, que podem ser potencialmente mortais quando associadas  à covid-19. Mais preocupantemente, existem evidências clínicas que sugerem que o uso empírico e inadequado de antibióticos de amplo espectro pode estar associado a maior mortalidade, pelo menos em casos de sepse.

    Além de tudo isso que falamos, preocupa o fato de que é frequentemente observado o uso de antibiótico de amplo espectro (que são desenvolvidos para matar uma grade variedade de bactérias) nesses tratamentos. Isso é preocupante uma vez que o uso excessivo e inapropriado dessas drogas (uma vez que as terapias não são focadas para a eliminação de um único patógeno primário) podem acabar agravando os quadros de resistência a antimicrobianos.

    Para terminar, é importante ressaltarmos que a Organização Mundial da Saúde, a OMS, desencoraja o uso de antibióticos para casos leves de covid-19, ainda que recomende o uso em casos graves com risco aumentado de infecções bacterianas secundárias e morte.

    Vamos falar sobre resistência e porque pensar sobre ela é tão importante. Veja na continuação desse post!

    Clique para ler: “Uma pandemia impulsionando outra – Parte 2: Resistência bacteriana a antimicrobianos: por que se preocupar?”

    Resumindo o que falamos até agora:

    • Antimicrobianos estão sendo comumente prescritos para prevenção ou tratamento da COVID-19, mesmo sem a ocorrência de coinfecção bacteriana presumida ou confirmada diretamente relacionada ao covid-19, ou que coocorrem no momento da infecção, ou que seja associada aos cuidados de saúde (internação prolongada em UTI)
    • Evidências atuais sugerem que a coinfecção não-viral (bacteriana ou fúngica) em pacientes com covid-19 é baixa (1 a 10%). Contudo, as taxas de prescrição e uso de antimicrobianos de amplo espectro são altas (60 a 70%).
    • A utilização de antibióticos, principalmente de amplo espectro, pode contribuir para o agravamento da pandemia já em curso das superbactérias, que são resistentes a vários antibióticos e, portanto, difíceis de serem mortas.

    Referências:

    • Antimicrobial resistance in the age of COVID-19. Nat Microbiol. 2020;5(6):779. doi:10.1038/s41564-020-0739-4
    • Bengoechea JA, Bamford CG. SARS-CoV-2, bacterial co-infections, and AMR: the deadly trio in COVID-19?. EMBO Mol Med. 2020;12(7):e12560. doi:10.15252/emmm.202012560
    • Hsu J. How covid-19 is accelerating the threat of antimicrobial resistance. BMJ. 2020;369:m1983. Published 2020 May 18. doi:10.1136/bmj.m1983
    • Murray AK. The Novel Coronavirus COVID-19 Outbreak: Global Implications for Antimicrobial Resistance. Front Microbiol. 2020;11:1020. Published 2020 May 13. doi:10.3389/fmicb.2020.01020
    • Nieuwlaat R, Mbuagbaw L, Mertz D, et al. COVID-19 and Antimicrobial Resistance: Parallel and Interacting Health Emergencies [published online ahead of print, 2020 Jun 16]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa773. doi:10.1093/cid/ciaa773
    • Rawson TM, Ming D, Ahmad R, Moore LSP, Holmes AH. Antimicrobial use, drug-resistant infections and COVID-19 [published online ahead of print, 2020 Jun 2]. Nat Rev Microbiol. 2020;1-2. doi:10.1038/s41579-020-0395-y
    • Rawson TM, Moore LSP, Castro-Sanchez E, et al. COVID-19 and the potential long-term impact on antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother. 2020;75(7):1681-1684. doi:10.1093/jac/dkaa194
    • Rossato L, Negrão FJ, Simionatto S. Could the COVID-19 pandemic aggravate antimicrobial resistance? [published online ahead of print, 2020 Jun 27]. Am J Infect Control. 2020;S0196-6553(20)30573-3. doi:10.1016/j.ajic.2020.06.192
    • Yam ELY. COVID-19 will further exacerbate global antimicrobial resistance [published online ahead of print, 2020 Jun 13]. J Travel Med. 2020;taaa098. doi:10.1093/jtm/taaa098

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  • Antibiótico contra vírus? O curioso caso da azitromicina contra a COVID-19

    Diversas combinações de medicamentos estão compondo o chamado “Kit COVID-19”. Presença quase constante neles, um antimicrobiano utilizado para infeções bacterianas chama atenção: a azitromicina… o que ela está fazendo ali? Existe alguma base científica para essa indicação? Quais seriam possíveis consequências dessa medicação?

    https://twitter.com/MBittencourtMD/status/1279452772707033088?s=20

    A azitromicina é um antimicrobiano bacteriostático, da classe dos macrolídeos, que atua impedindo a síntese de proteínas nas bactérias. Possui amplo uso na prática clínica, sendo escolhida para o tratamento de infecções do trato respiratório, da pele e de tecidos moles causadas por diversas bactérias Gram-positivas e espécies bacterianas atípicas.

    A gravidade e a mortalidade de infecções virais do sistema respiratório (e aqui a gente também está falando da COVID-19) são associadas a uma resposta inflamatória excessiva caracterizada por uma produção excessiva de citocinas (você pode ter ouvido por aí sobre a tal “tempestade de citocinas).[1]

    E onde esses dois pontos (azitromicina e COVID-19) se encontram?

    De onde surgiu a ideia de usar um antibacteriano no tratamento de uma infecção viral causada pelo SARS-CoV-2?

    Primeiro de tudo, já tínhamos evidências in vitro[2] (que fique bem claro!) de que a azitromicina pode prevenir a replicação de vírus como o influenzavírus humano H1N1 e o zikavírus. Agora, novos estudos também in vitro demonstraram que a azitromicina aumenta o pH das células hospedeiras, o que pode dificultar os processos de entrada, replicação e dispersão do SARS-CoV-2. Além disso, esse antimicrobiano poderia reduzir os níveis da enzima furina das células hospedeiras, o que poderia dificultar o processo de entrada do vírus na célula.

    Ok… mas e em relação à imunologia… será que temos alguma hipótese para sustentar o uso da azitromicina?

    Os macrolídeos (a azitromicinaé dessa classe, falei ali em cima, lembra?) têm demonstrado efeitos imunomodulatórios e anti-inflamatórios, ao atenuarem a produção de citocinas anti-inflamatórias e promoverem a produção de anticorpos (imunoglobulinas). E isso poderia ajudar na redução das complicações decorrentes do estado pró-inflamatório induzido pela infecção pelo SARS-Cov-2.

    Muitas evidências… in vitro… mas elas são o bastante para que a azitromicina seja liberada para ser fornecida como profilaxia ou como tratamento para indivíduos contaminados? Se você tem acompanhado a evolução do uso da cloroquina/hidroxicloroquina deve saber que não é bem assim… É muito importante avaliarmos a eficácia do medicamento in vivo e de forma controlada no contexto da pandemia

    E, nesse contexto, é de grande relevância consideramos, também, os efeitos colaterais do seu uso: distúrbios gastrintestinais, aumento do intervalo QT (observado em eletrocardiograma, indicando alterações cardíacas), problemas para pacientes com problemas hepáticos e renais.

    Ainda carecemos de estudos in vivo para avaliarmos adequadamente a droga. Os estudos que estão disponíveis ainda têm muitos problemas (grupos pequenos, seleção enviesada de pacientes e tratamentos, dentre outros…).

    A ciência é feita a partir do acúmulo de evidências e estudos são validados pelos pesquisadores pela acurácia dos métodos utilizados no estudo. A validação pelos pares acontece pois metodologias adequadas (e aqui incluímos: uso de placebo, testes duplo cego, estudos multicêntricos, quantidade de amostras/pacientes, análise de resultados, dentre outros vários pontos) geram resultados confiáveis!

    Concluindo…

    Ainda não temos tratamentos comprovadamente eficazes para a COVID-19, e há uma busca mundial para o reposicionamento de fármacos já utilizados. Azitromicina está sendo utilizada em todo mundo de forma off-label[3], mas ainda não temos evidências que suportem o uso desse antimicrobiano num contexto de COVID-19 sem coinfecção bacteriana associada. Para a azitromicina, o caminho a ser seguido é, ou pelo menos deveria ser, o mesmo do que aconteceu com a cloroquina: antes de confiar em relatos milagrosos e anedóticos, é necessária a realização de estudos clínicos controlados antes de sair declarando que a droga é mais uma maravilha do mundo. As evidências são limitadas e enviesadas e estudos sistemáticos e controlados poderão mostrar se a droga tem efeito quando utilizada sozinha, se tem efeito sinérgico quando associado a outro medicamento, ou se não tem efeito. Além dos efeitos colaterais que também podem ser aumentado quando em associação com outras drogas.

    Todos queremos um medicamento eficaz contra o SARS-Cov-2, mas que seja identificado pela medicina baseada em evidências!

    https://www.instagram.com/p/CCRpzSXDtiS/

    No próximo post vamos falar um pouquinho sobre resistência bacteriana no contexto da COVID-19. Vamos falar um pouquinho dos mecanismos e dos riscos envolvidos no uso indiscriminado de antibióticos.

    NOTAS:

    [1]Citocinas e tempestade de citocinas. Citocinas são moléculas reguladoras produzidas por diversas células do sistema imune. Elas atuam modulando nossa resposta imunológica, podendo ser citocinas inflamatórias (p.ex.: TNF, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7) ou antiinflamatórias (p.ex.: IL-4, IL-10, IL-13, TGFβ). Na tempestade de citocinas, há uma liberação excessiva das citocinas pró-inflamatórias que resultam no recrutamento de muitas células inflamatórias. O resultado disso são danos ao tecido local. Para mais, consulte o Blog Microbiologando da UFRGS.

    [2] Experimentos in vitro e in vivo: Os experimentos in vitro são aqueles realizados nas primeiras etapas de um estudo. Eles são realizados sem a participação de seres vivos. Geralmente são utilizadas células cultivadas em laboratório ou mesmo órgãos de animais abatidos (p.ex.: córneas de bovinos obtidas de abatedouros). Em etapas mais avançadas, quando se tem evidências da segurança da substância, os experimentos são realizados com seres vivos. Num primeiro momento geralmente utiliza-se invertebrados, peixes ou roedores, para, num momento posterior, utiliza-se humanos. Os ensaios in vitro e in vivo com animais não-humanos são chamados de estudos pré-clinicos. Os ensaios com seres humanos são os ensaios clínicos. Antes de serem iniciados, os ensaios com animais vertebrados devem ser aprovados pela CEUA (Comissão de Ética no Uso de Animais) e os ensaios clínicos  devem ser aprovados pelo CEP (Comitê de Ética em Pesquisa).

    [3] Uso off-label de medicamentos: Todos os medicamentos registrados no Brasil recebem aprovação da Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) para uma ou mais indicações que passam a constar na sua bula. Acontece, porém, que essas podem não ser as únicas indicações possíveis, ou seja: o medicamento pode continuar sendo estudado para outros usos. Quando sua eficácia é comprovada para essas novas indicações, a Anvisa as inclui na bula. A opção de um médico em tratar seus pacientes com um medicamento em uma situação não prescrita na bula (seja por analogia de mecanismo de ação, base fisiopatológica das doenças) é chamada de “uso off-label”. O uso off label de um medicamento é feito por conta e risco do médico que o prescreve, e pode eventualmente vir a caracterizar um erro médico, mas em grande parte das vezes trata-se de uso essencialmente correto, apenas ainda não aprovado. Para mais informações, consulte o site da Anvisa.

    Para esse post foram consultadas as seguintes referências:

    • Choudhary, R; Sharma, AK. “Potential use of hydroxychloroquine, ivermectin and azithromycin drugs in fighting COVID-19: trends, scope and relevance.” New microbes and new infections, vol. 35 100684. 22 Apr. 2020, doi:10.1016/j.nmni.2020.100684
    • Gbinigie, K; Frie, K. “Should azithromycin be used to treat COVID-19? A rapid review.” BJGP open vol. 4,2 bjgpopen20X101094. 23 Jun. 2020, doi:10.3399/bjgpopen20X101094
    • Pani, A et al. “Macrolides and viral infections: focus on azithromycin in COVID-19 pathology.” International journal of antimicrobial agents, 106053. 10 Jun. 2020, doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.106053

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    Esse post foi originalmente escrito pelo blog Meio de Cultura

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores, produzidos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e foi revisado por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.


    editorial

  • É DEXA!!

    Texto de autoria da Olguitcha na Pands publicado no Facebook no perfil pessoal dela, com a devida autorização e convite do blogs Tubo de Ensaio.

    Oi, pessoal. Olguitcha na pands aqui. Senta que lá vem história da DEXA.

    Então, como vocês sabem, eu não tenho limites. Vou começar dizendo que a Oxford mais uma vez está sambando na cara das universidades de vocês sabem onde… [a piada é interna, mas eu to rindo]. Mas isso é para outro post. hihihi

    Os dados obtidos para a dexametasona são bem-vindos sim, esse grande estudo demonstrou que a dexametasona melhora a sobrevida de pacientes mais graves da COVID-19 que necessitam de ventilação. No entanto, o estudo ainda não foi publicado ou submetido ao escrutínio científico.

    Isso não impede a polvorosa do galerê, e os trocentos posts que já devem ter saído… Êêêê todos ama ciência agoraaaaaaa. SEUS CARA DE CONCHA.

    https://giphy.com/gifs/w5FTwwiweGqDm

    Desde fevereiro/março, uma iniciativa de ensaios clínicos denominada RECOVERY* está avaliando o potencial uso de um monte de medicamentos para COVID-19 (RECOVERY: Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY; é cafona, sim, o que você espera de um monte de nerds recebendo atenção…rsrs). Eles estão revisitando drogas já conhecidas dada a emergência da pandemia, além de intervenções médicas outras. A rede RECOVERY conta com 175 hospitais da rede pública do Reino Unido (NHS-UK), logo tudo mais bem integrado do que a maioria dos trials que vemos.

    Dizem os responsáveis pelo RECOVERY que mais de 10 mil pacientes já participaram de ensaios por lá.

    Digamos com bondade no coração então que tudo isso sugere maior consistência entre os dados observados e, provavelmente, dados melhor/mais bem coletados para a análise. Digo isso porque quem manja de estatística na área clínica sabe, você faz o que quiser com um monte de números… mas se a fonte deles não é padronizada e confiável, esqueça, é xaxixo. Pode ser um xaxixo lindo, mas na beira do leito, não dá pra brincar e dizer que foi uma escolha difícil com ente amado alheio. 😉 Também não adianta ter um número infinito de amostras, para superar a variabilidade natural entre pacientes, se todas foram adquiridas de qualquer jeito e sem coerência.

    No final das contas, as interpretações na ciência dependem e se baseiam em ética e confiabilidade metodológica (percebam que essa é uma crítica razoável que posso fazer a estudos multicêntricos independentes, como aquele que foi retratado na The Lancet, que ganham em randomicidade pelo grande número de amostras/pacientes, mas perdem em robustez e padronização.

    É uma faca de dois legumes, dependendo da droga ou pergunta a ser testada, eu poderia dizer que chega a ser um universo amostral viciado o do RECOVERY, ou seja, um estudo bem britânico, imagine vários Príncipes Charles tomando chá com sorinho no braço… hahaha zoei. A tendência é o resultado ser ótimo para pessoas da família real. Sacaram? Mas não sejamos assim chatonildos e pessimistas, a população de UK que usa o NHS é mais variada, se formos pensar em diversidade, UK toda não é royal assim faz muito tempo.

    Enfim, no RECOVERY não só a dexametasona tem sido avaliada, mas outras drogas como antivirais usados no HIV e anticorpos provenientes do plasma de pacientes convalescentes também, incluindo a aminoquinolona que mais desperta paixões no planeta -hidroxicloroquina – (a qual já foi descartada por esse grupo de Oxford por não ter mostrado benefício *oh shoot*).

    Pois bem, vamos à dexametasona:

    A dexametasona é um antiinflamatório esteroidal bem conhecido, com diversas aplicações, dosagens e formulações farmacêuticas (comprimido, injetável, pomada e o escambau), o que pode mudar completamente sua efetividade e propósito.

    A DEXA (para os íntimos) é vastamente utilizada em inúmeras patologias e intervenções medicamentosas combinadas. A DEXA é mais comumente usada para tratar condições como inflamação, alergias graves, problemas adrenais, artrite, asma, problemas de sangue ou medula óssea, problemas renais, condições da pele e crises de esclerose múltipla.

    Barata e de fácil produção. Espero que ainda a DEXA só possa ser aviada com receita médica e não por live presidencial. Portanto, tem efeitos colaterais que muitos de vocês já talvez até tenham experimentado… vou listar uns que eu lembro de cabeça: retenção de líquidos (danos na circulação e rins), disfunção dos níveis glicêmicos tendendo a hiperglicemia (diabetes), fraqueza muscular, fragilidade de vasos sanguíneos, hipersensibilidade, refluxo gástrico, dificuldade de cicatrização… e tem mais uma cacetada se for uso bem crônico, até distúrbios psicológicos e catarata, e outros que nem citei aqui porque eu tô com preguiça real e oficial.

    E tem um que eu quero destacar: DEXA é imunossupressor, ou seja, deprime o sistema imunológico, reduz nossas defesas. Tem seus vieses se pensarmos em pessoas hospitalizadas utilizando, uma vez que diminuir a inflamação é o objetivo para evitar o progresso do quadro clínico da COVID-19, contudo a DEXA pode tornar o paciente mais suscetível a outras infecções secundárias. Todos sabem que um dos maiores problemas em hospitais são as mortes por infecções hospitalares secundárias à causa que levou o paciente à internação. E tascar um monte de antimicrobianos espartanos no paciente não ajuda muito não…

    Ou seja, DEXA não é bala Xaxá. NADA DE SAIR COMPRANDO ANTIINFLAMATORIO ESTEROIDAL PARA POR NA RECEITA DE BROWNIE. Caray. Já tô braba aqui.

    Pois bem, vamos aos resultados obtidos no ensaio com doses consideradas baixas de dexametasona no RECOVERY.

    Dois grupos de pacientes foram randomizados, ou seja, aleatoriamente selecionados e comparados:

    1 – 2104 pacientes com um tratamento convencional paliativo de COVID-19 com adição de dexametasona 6 mg uma vez por dia (por via oral ou por injeção intravenosa) por 10 dias.

    2- 4321 pacientes apenas para os cuidados habituais.

    Entre os pacientes que receberam os cuidados usuais isoladamente (grupo 2 sem droga), a mortalidade em 28 dias foi mais alta naqueles que necessitaram de ventilação (41%), intermediária nos pacientes que precisaram apenas de oxigênio (25%) e menor entre aqueles que não necessitaram de intervenção respiratória (13%).

    A DEXA reduziu aproximadamente 33% das mortes nos pacientes ventilados (razão de taxa 0,65 [intervalo de confiança de 95% 0,48 a 0,88]; p = 0,0003) e reduziu um quinto em outros pacientes recebendo apenas oxigênio (0,80 [0,67 a 0,96]; p = 0,0021). Não houve benefício entre os pacientes que não necessitaram de suporte respiratório (1,22 [0,86 a 1,75]; p = 0,14).

    Em geral, no grupo 1 com droga, os pacientes que receberam a DEXA, houve redução de 17% a taxa de mortalidade em 28 dias (0,83 [0,74 a 0,92]; P = 0,0007), com uma tendência significativamente alta mostrando maior benefício entre os pacientes que necessitam de ventilação (teste para tendência p <0,001).

    https://giphy.com/gifs/memecandy-ZECL3vwoHHkMrvVEca

    📍📍📍 Os autores do ensaio dizem que é importante reconhecer que não encontraram evidências de benefício para pacientes que não precisavam de oxigênio e que não estudaram pacientes fora do ambiente hospitalar. O acompanhamento está completo para mais de 94% dos participantes.

    PAUSA PIADISTICA 1: não fiquem brabos comigo, estou me estendendo e colocando até os dados estatísticos de valor de p e tudo, porque estão muito lindos demais… se não foram manipulados. hahaha Mas é o que está lá no RECOVERY e os caras colocaram disponíveis só isso aí. 🤘

    PAUSA PIADISTICA 2: pessoal por aí deu uma confundida na tradução. Tá escrito lá: “Dexamethasone reduced deaths by one-third in ventilated patients”, o que em português significa dizer que antes morriam 10 e agora morreriam 6 ou 7 usando DEXA. Redução de um terço. Não a um terço. Teve gente que achou que era milagre. “Reduced by” é pegadinha.

    https://giphy.com/gifs/thegoodfilms-thegoodfilms-lost-in-translation-scarlett-johansson-Tb7jwA6p1sEo0

    Com base nesses resultados, dizem eles, que 1 morte seria evitada pelo tratamento com DEXA a cada 8 pacientes ventilados ou a cada 25 pacientes que necessitavam apenas de oxigênio. Dada a importância desses resultados para a saúde pública, dizem eles “agora estamos trabalhando para publicar todos os detalhes o mais rápido possível.”

    POIS. Não é o feijão mágico ainda, mas bem animador mesmo. YAY 🤘🤘🤘

    Queremos o artigo publicado sim. Mais detalhes. Já tenho uma lista de comentários e perguntas:

    Os pacientes que necessitam de oxigênio ou ventilação geralmente apresentam pneumonia e desenvolvem falta de ar, insuficiência respiratória e síndrome da angústia respiratória aguda (SDRA, do inglês, ou SRAG, sindrome respiratoria aguda grave no português) – quando os pacientes não conseguem respirar porque há inflamação e fluido preenchendo alvéolos de ar nos pulmões. Uma vez que a SRGA se desenvolve, a taxa de mortalidade aumenta significativamente e a necessidade de cuidados intensivos e suporte à vida aumenta.

    Recomenda-se sempre cautela e mais dados antes de introduzir a dexametasona na prática atual.

    Mas, de fato, uso de esteroidais é realmente algo esperado já vendo outros trabalhos: Em março, pessoal de Wuhan na China liberou um estudo no JAMA** – “O tratamento com metilprednisolona pode ser benéfico para pacientes que desenvolvem SRAG.”

    Precisamos dos dados para descobrir o que havia de diferente nos pacientes estudados na China e no tratamento habitual combinado em UK (ou seja, uso de antibióticos empíricos?) O que determinou diferenças de outros grupos? Os dados de UK também nos ajudarão a selecionar melhor os pacientes que mais se beneficiariam.

    O estudo não mostrou nenhum benefício em pacientes que não precisavam de ajuda para respirar. Apenas uma minoria de pacientes com COVID-19 precisa de oxigênio ou ventilação mecânica – este é o único grupo que pode se beneficiar da dexametasona? Não sei.

    Diversidade na população, comentei isso um pouquito, a baixa dose de DEXA pode ser nada eficaz pra alguns grupos étnicos… é algo a se analisar.

    Agora fica a minha crítica PESSOAL. Depois de todas as retrações e PALHAÇADAS nessa pandemia, é inaceitável divulgar os resultados de estudo por meio do comunicado à imprensa sem liberar todos os dados em revistas científicas minimamente sérias antes. Qual o motivo pra isso? Vocês listem aí.

    Era isso, pessoal, se ficar alguma dúvida de entendimento ou técnica, faz um mimimi carinhoso que eu respondo.✌️

    Edit.: esqueci de dizer sobre a quantidade de verba PÚBLICA que financiou esse estudo em hospitais PÚBLICOS. Muitas libras esterlinas. Muitas. 🤑

    Aqui fica o link do press release do Recovery: https://www.recoverytrial.net/news/low-cost-dexamethasone-reduces-death-by-up-to-one-third-in-hospitalised-patients-with-severe-respiratory-complications-of-covid-19

    O paper de Wuhan em março: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2763184

    Olguitcha na Pands é project scientist na Farmacologia da School of Medicine na Universidade da Califórnia (EUA). Professora Associada da UFPR (tá de licença sem salário, antes que perguntem). “Vim pra cá convidada pra trabalhar num projeto de glioblastoma. Tenho anos de experiência em Toxinologia (venenos de animais peçonhentos), sou Doutora em Ciências com ênfase em Biomol pela UNIFESP e Mestre em BioCel pela UFPR. Farmacêutica Bioquímica.”

    Este post foi escrito originalmente no blog Tubo de Ensaio, do Blogs de Ciência da Unicamp

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores, produzidos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e foi revisado por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.


    editorial

  • MODERNizAndo a vacina contra a COVID-19

    No último dia 18 de maio fomos surpreendidos pela notícia de que a empresa Moderna tinha resultados promissores para uma vacina contra a COVID-19, o que acendeu uma pontinha de esperança no mundo para o enfrentamento da doença. Então vamos falar um pouco sobre essa vacina, os resultados até então encontrados e as expectativas para um futuro próximo (?).

    Vacinas de mRNA

    O título desse texto tem um trocadilho envolvendo o nome da empresa com a inovação e modernidade por trás da vacina testada. Além disso, no próprio nome da empresa está escrito a base da tecnologia que eles desenvolvem, o RNA (ModeRNA). 

    Os RNAs são uma molécula parecida com o DNA. Nossas  células  guardam no DNA todas as informações necessárias para a vida e por isso essa molécula é bastante preservada e se localiza no núcleo das células. Para a célula conseguir utilizar as informações contidas no DNA, ela gera a partir dele um tipo de RNA, chamado de mensageiro (RNAm).  Quando há alguma necessidade da célula o RNAm é como uma cópia de alguns pedaços do DNA que carrega a informação necessária e célula passa a produzir uma proteína baseada nessa mensagem em um processo que se chama tradução. 

    As vacinas de RNAm são uma tecnologia nova baseada nessa capacidade do RNA de carregar uma mensagem, uma informação, que a célula ao recebê-la vai traduzir e utilizar. Todas as células do nosso corpo têm a capacidade de ler a informação que o RNA carrega e traduzir isso na forma de uma proteína, lembrando que essas informações são específicas e geram uma proteína específica. Mas como isso se torna importante no contexto de uma vacina? Há vários tipos de vacinas conhecidas e testadas, sendo que a principal finalidade delas é induzir uma imunidade protetora. Isso pode ser feito de diversas formas, como pela administração do vírus ou microrganismo atenuado ou de partes dele, por exemplo. Nesse último caso, as partes do vírus utilizadas na vacina são aquelas capazes de serem reconhecidas pelo sistema imunológico e gerar uma resposta protetora. As vacinas de RNAm, ao invés de utilizarem uma parte do vírus, elas têm o código, o RNAm,  para produzir uma proteína específica do vírus. Desse modo, são as nossas células que produzirão a proteína, que será então reconhecida pelo sistema imune. Assim, quando o vírus entrar no nosso corpo, o sistema imunológico reconhecerá a proteína que ele tem e agirá contra o vírus.

    mRNA-1273

    No caso do novo coronavírus (SARS-CoV-2), as principais tentativas de vacina têm sido desenvolvidas com base em uma proteína que está na superfície do vírus, que se chama SPIKE (S). É através dessa proteína  que o vírus se liga a receptores chamados de ACE2, que estão nas nossas células, e essa ligação (SPIKE+ ACE2) faz com que ele entre nas células. A vacina de mRNA da Moderna, denominada mRNA-1273, é um RNA mensageiro com a informação para as células produzirem a SPIKE. Mas como foi possível chegar nessa vacina? Em janeiro de 2020 os pesquisadores chineses compartilharam o sequenciamento do material genético do SARS-CoV-2, que permitiu à empresa, junto com os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH), selecionar a sequencia para a mRNA-1273. Logo em fevereiro o primeiro lote de vacinas foi analisado e enviado para início dos testes pré-clínicos em animais (camundongos) no NIH. Esse trabalho foi publicado e mostrou bons resultados nos animais, com diminuição do vírus e não evolução dos sintomas. A agência regulatória americana (FDA) aprovou em março o seguimento para testes clínicos de fase 1, que estão também sendo  conduzidos pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos EUA (NIAID, que é parte do NIH). Agora em maio, os primeiros resultados dessa fase foram divulgados. 

    A fase 1 de um teste clínico consiste em analisar principalmente os efeitos colaterais de uma vacina ou medicamento para saber se ela é segura em humanos e geralmente é feita em um pequeno número de pessoas. Para essa nova vacina (mRNA-1273), foram testadas 3 doses: 25, 100 e 250μg, em 15 indivíduos em cada grupo. Segundo o relatório apresentado, a mRNA-1273 é em geral segura e bem tolerada; apenas 1 participante no grupo da dose de 100μg apresentou vermelhidão de grau 3 no local da injeção. Três outros participantes no grupo da maior dose (250μg) apresentaram reações de grau 3 que não foram especificadas no relatório, mas que foram passageiras e não precisaram de nenhuma intervenção. Não houve reações graves em nenhum dos participantes nesse período analisado. 

    Além da segurança, o relatório também reporta os dados de imunogenicidade, que são os relativos ao desenvolvimento da resposta imunológica. Segundo eles, todos os participantes se converteram após 15 dias da primeira injeção, ou seja, todos apresentaram níveis quantificáveis de anticorpos no sangue. Porém, ter anticorpos no sangue não significa que esses anticorpos são eficazes em neutralizar o vírus quando houver um próximo contato com ele no futuro. Essas informações sobre o tipo e qualidade dos anticorpos gerados são mais complexas e requerem testes funcionais. De um modo geral, parte dos anticorpos que nosso organismo gera têm capacidade de se ligar ao vírus (anticorpos de ligação), mas isso não significa que eles impedem o vírus de se ligar e infectar nossas células. Uma quantidade muito menor desses anticorpos é que realmente tem a capacidade de se ligar e neutralizar o vírus, impedindo a infecção, que são os anticorpos neutralizantes. E é esse o tipo de imunidade que se quer gerar com uma vacina. E segundo o relatório da Moderna, ainda não se tem essa informação para todos os indivíduos testados. Em relação aos anticorpos de ligação, para a dose de 25μg, após duas injeções (intervalo de 30 dias entre elas), todos participantes apresentaram níveis de anticorpos de ligação semelhantes aos níveis em pessoas que se recuperaram da COVID-19. Para a dose de 100μg, amostras de 10 indivíduos tiveram níveis de anticorpos de ligação significativamente maiores do que aqueles das pessoas recuperadas da doença. Em relação aos níveis de anticorpos neutralizantes, até o momento, há informações de apenas 4 indivíduos de cada grupo das doses de 25 e 100μg. E desses 8 participantes, todos apresentaram níveis de anticorpos neutralizantes iguais ou maiores do que os encontrados no soro de pessoas recuperadas da doença. Segundo os dados, em um modelo animal, níveis semelhantes a esses foram suficientes para proteger camundongos induzidos para a doença.

    O que esperar?

    A Moderna e o NIAID já têm autorização para a realização da Fase 2 de testes com um número maior de participantes (600) e esperam começar testes de Fase 3 já em julho, em pessoas de grupos de alto risco de contaminação, como os profissionais de saúde na linha de frente de combate nos hospitais.

    Vale ressaltar que os resultados referentes a Fase 1 da vacina mRNA-1273 foram apenas divulgados em um relatório e ainda não foram publicados em uma revista científica com revisão por pares, como se é esperado. Talvez quando os resultados de todos os participantes estiverem disponíveis, os dados sejam enviados para esse tipo de publicação.

    E como já foi dito inicialmente, as vacinas de mRNA são algo novo e promissor mas é bom notar que ainda não existem vacinas desse tipo no mundo que já tenham sido licenciadas e estejam em uso. Portanto, ainda é difícil dizer se elas terão sucesso em fases mais avançadas dos testes e na população em geral.

    Mas, com o avanço das tecnologias e aumento nos esforços direcionados para o desenvolvimento de uma vacina contra o novo coronavírus no mundo todo, esperamos que os resultados positivos cresçam cada vez mais e possamos ter uma ferramenta a mais no combate à COVID-19 o quanto antes.

    As perguntas ainda sem respostas

    Como essa doença é nova e ainda estamos descobrindo como o vírus age em nosso corpo, muitas questões ainda estão sem respostas. Aponto algumas aqui que talvez nos ajudem a questionar as informações que recebemos e o modo como lidamos com elas. 

    Em quanto tempo teremos uma vacina eficiente contra a COVID-19? Serão seguidos todos os critérios éticos durante o processo? Os anticorpos neutralizantes (imunidade) vão durar por quanto tempo? Se uma vacina for eficiente em todos os quesitos, a produção e distribuição/comercialização a nível mundial será feita de modo justo e com equidade? 

    Para saber mais

    Ewen Callaway. Coronavirus Vaccine Trials Have Delivered Their First Results – But Their Promise Is Still Unclear. Nature. 2020 May 19.  doi: 10.1038/d41586-020-01092-3.

    Feldman RA et al. mRNA vaccines against H10N8 and H7N9 influenza viruses of pandemic potential are immunogenic and well tolerated in healthy adults in phase 1 randomized clinical trials. Vaccine. 2019. doi: 10.1016/j.vaccine.2019.04.074.

    Moderna. 2020. Moderna Announces Positive Interim Phase 1 Data for its mRNA Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Coronavirus

    Organização Mundial da Saúde (OMS), 2016, Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations. WHO.

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores, produzidos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e foi revisado por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.

  • Mais rápido, mais preciso e mais fármacos: Triagens de Alto Desempenho.

    Imagine que você esteja na véspera de uma prova e precise ler toda a bibliografia recomendada pelo seu professor da noite para o dia. Se você for um ótimo leitor, conseguirá ler no máximo um dos livros recomendados. Agora pense que você tenha a habilidade não só de ler vários livros de uma vez, mas ler todos os livros de diversas bibliotecas da sua cidade de uma vez só. 

    Essa leitura dinâmica te ajudará a entender os principais pontos dos livros e, às vezes você encontrará um livro que você nem sabia que poderia te ajudar na hora de fazer a prova. Apesar disso, sua leitura terá sido pouco específica ou aprofundada e se você precisasse saber algum detalhe na hora da prova, você provavelmente não se lembraria. Na área de descobrimento de fármacos temos uma metodologia parecida: a triagem de alto desempenho (High-Throughput-Screening, ou HTS).

    Desenvolver um remédio é algo muito caro e demorado. A triagem de alto desempenho é um processo automatizado capaz de testar milhares de “candidatos a remédios” (compostos químicos ou biológicos) em um único dia. Esse tipo de triagem, o HTS, é muito utilizado na indústria farmacêutica e é feita com a ajuda de robôs, o que minimiza os erros na hora de adicionar concentrações muito pequenas de remédios ao seu ensaio. Um cientista fazendo esse trabalho de modo manual demoraria uma semana para realizar a triagem de poucos compostos, e utiliza concentrações mais altas do que as do robô.

    O HTS é uma forma de separar fármacos promissores, também chamados de HITS, daqueles que não possuem efeito nenhum. Essa técnica é muito importante no cenário da pandemia de COVID-19, pois torna possível selecionar os compostos candidatos para tratamento de um modo bem mais rápido do que conseguiríamos sem a ajuda dos robôs. E como isto é feito?

    Para começar a triagem,  uma biblioteca de compostos é criada e funciona de modo bem parecido com uma biblioteca de livros. Essa biblioteca é um conjunto de compostos sintetizados quimicamente e de origem biológica. Podem ser, por exemplo, desde fármacos já aprovados para uso em humanos, até compostos extraídos de plantas. Essa biblioteca será testada com a ajuda destes “robôs pipetadores”, e os resultados serão analisados por cientistas que separarão os compostos HITS.

    Por ser um ensaio in vitro, ou seja, que não realiza observações em organismos vivos, e por nem sempre ser realizado com fármacos que já são aprovados para uso em humanos, esses testes são apenas indicadores de compostos promissores, que deverão ser validados em mais ensaios para confirmar se eles funcionam contra determinada doença ou não. 

    Caso sejam encontrados compostos promissores contra a infecção por SARS-CoV-2 (o vírus que causa a COVID-19), novos testes, que avaliam diferentes características dos remédios devem ser realizados antes, e depois validados pelos órgãos regulamentadores (como o FDA nos EUA e a ANVISA no Brasil). Existem 3 principais tipos de triagem de alto desempenho, e você pode conhecê-las a seguir:

    1. Triagem fenotípica, ou triagem celular

    As triagens fenotípicas, que são características observáveis, utilizam como base para o experimento uma cultura de células. Os pesquisadores, por meio de um sistema robotizado, adicionam uma quantidade específica de células em um poço de uma placa de ensaio, depois colocam o composto que será testado e o patógeno (agente causador da doença). No decorrer do experimento  as células, o composto e patógeno entram em contato e interagem entre si (isto pode durar alguns dias). O ensaio é finalizado com a adição de “corantes” no poço para realizar uma leitura no microscópio. Essa leitura pode mostrar estruturas celulares específicas e até mesmo o patógeno. Com essas imagens, são feitas análises para determinar se um composto teve efeito ou não.

    Caso o composto candidato apresente algum efeito, é necessário repetir o experimento, e depois estudos com outros tipos de testes/experimento , para que o resultado seja validado e se possa afirmar que um dado composto é eficiente de verdade. Por vezes, os testes indicam “falsos positivos”, compostos que parecem funcionar, mas na verdade não tiveram efeito. Além disso, uma desvantagem dos ensaios fenotípicos é que não é possível saber qual o mecanismo de ação do composto usado naquele contexto.

     

    2. Triagem Bioquímica

    As triagens bioquímicas são um pouco mais específicas do que as triagens celulares Antes de começar o experimento de triagem, são selecionadas  moléculas importantes do patógeno, como proteínas e enzimas.Tanto as proteínas, quanto as enzimas são pequenos pedaços que ajudam a dar uma forma para esse organismo, ou realizar uma função dentro dele. Essas moléculas são sintetizadas e colocadas nos poços das placas de ensaio juntamente com um ligante no caso das proteínas ou um substrato para as enzimas, ou seja, um composto específico com a sua molécula de interesse interage. Os compostos candidatos são adicionados, e é analisado se eles são capazes de interferir com a ação da proteína, ou seja, é avaliada a interação entre a proteína e o substrato ou ligante. Desta forma é possível saberse existe alguma interação específica entre essa proteína testada e o composto avaliado. A ideia é selecionar compostos capazes de fazer com que a proteína não funcione adequadamente. Essa análise pode ser feita por meio de indicadores de que houve uma transformação química, como uma mudança na coloração do poço que pode indicar, a quebra de alguma molécula do substrato, ou até mesmo alguma mudança na estrutura da proteína-alvo do experimento. Essa técnica foi efetiva para encontrar um remédio que atuasse na inibição da proteína NS5A do vírus da Hepatite C.

    Apesar de mais específico, esse tipo de teste está restrito a apenas uma região específica do patógeno (a proteína isolada). Proteínas diferentes têm estrutura diferentes e podem ter interação diferente diante de um determinado composto. No caso de um vírus como o SARS-CoV-2, existem diversos alvos possíveis para a ação de medicamentos, como a proteína spike, ou a enzima que quebra proteínas (protease). Caso o teste seja feito utilizando apenas a spike, nunca saberemos se os compostos testados funcionarão para a protease, por exemplo. 

    Figura 02. Esquema de um ensaio de triagem bioquímica.

    Triagem Virtual (vHTS)

    O ensaio virtual, ou triagem virtual, utiliza técnicas em bioinformática como base. Com o uso de programas de computador, são criados modelos em 3D da estrutura do composto e do alvo de interesse. Ao invés de usarmos um laboratório para sintetizar os compostos, cultivar as células e fazer o teste, realizamos o Docking molecular, ou uma simulação, em computadores. O Docking baseia-se na ligação das moléculas de compostos candidatos a sítios específicos da proteína alvo. Esta técnica funciona como um sistema de chaves e fechaduras, no qual testamos várias chaves e vemos qual se encaixa. O resultado disso é uma lista que ordena quais foram os compostos que se encaixam melhor naquele sítio de ligação. Dessa forma, podemos sintetizar apenas os compostos que mostraram uma boa ligação na molécula-alvo, economizando materiais do laboratório químico/farmacológico.

    Uma desvantagem desse ensaio é que para realizá-lo é necessário que você já conheça a estrutura molecular dos seus candidatos, e conheça a estrutura de onde você quer que ele encaixe, o que ainda não é possível para muitas moléculas. Essa estratégia só pôde a ser utilizada para encontrar candidatos contra a COVID-19 depois da publicação da estrutura das proteínas do vírus.

    Figura 03. Esquema de um ensaio de triagem virtual. Na imagem podemos observar uma das drogas que já foram selecionadas como possíveis tratamentos, se encaixando em uma das proteínas do vírus. 

    Mas qual o melhor HTS?   

    Cada um dos testes apresenta vantagens e desvantagens. A triagem por docking pode não representar de forma fidedigna o que acontecerá numa reação real, a triagem bioquímica exclui reações paralelas, como as que podem acontecer devido ao metabolismo celular, e a triagem por célula não nos permite conhecer o mecanismo de ação do fármaco. A melhor estratégia é sempre realizar a combinação dos 3 tipos diferentes de HTS e, caso um candidato passe por todas essas provas, o próximo passo é realizar os experimentos em modelos animais e testes clínicos que validem o composto como um remédio.

    Quer saber mais? 

    1. Integração das técnicas de triagem virtual e triagem biológica automatizada em alta escala: oportunidades e desafios em P&D de fármacos  https://core.ac.uk/download/pdf/37522641.pdf
    2. Acervo da Nature sobre HTS (textos em inglês):  https://www.nature.com/subjects/high-throughput-screening
    3. Impact of high-throughput screening in biomedical research: https://www.nature.com/articles/nrd3368.pdf
    4. A decade of fragment-based drug design: strategic advances and lessons learned: https://www.nature.com/articles/nrd2220.pdf
    5. Image based chemical screening: https://www.nature.com/articles/nchembio.2007.15
    6. Contemporary screening approaches to reaction discovery and development: https://www.nature.com/articles/nchem.2062.pdf
    7. An open-source drug discovery platform enables ultra-large virtual screens:  https://www.nature.com/articles/s41586-020-2117-z


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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores, produzidos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e foi revisado por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.


    editorial

  • Descobrindo e Redescobrindo medicamentos: Como podemos tratar a COVID-19?

    Como resposta à pandemia do coronavírus, diversos grupos de pesquisa têm procurado uma vacina ou um tratamento contra a COVID-19. Com isso, sempre aparecem novas notícias no jornal sobre medicamentos que são “a aposta” para curar essa doença. Você já se perguntou qual caminho um medicamento deve percorrer para sair do laboratório e ir até a prateleira da farmácia? Vamos explicar aqui como funciona o descobrimento (e o redescobrimento) de medicamentos para doenças ocasionadas por vírus!

    Mais rápido e mais barato, o que é o reposicionamento de fármacos?

    Criar um medicamento do zero demanda muito tempo  e é caro. O tempo médio para um princípio ativo ser sintetizado em laboratório, virar medicamento e ir parar nas prateleiras da farmácia é de 12 anos e custa milhões de dólares! 

    Em tempos de pandemia, não possuímos tanto tempo assim para achar uma solução, e uma alternativa é o que chamamos de reposicionamento de fármacos.

    O reposicionamento é uma forma de pesquisa que investiga se um medicamento que já é bem conhecido possui alguma atividade contra uma doença que ainda não tem tratamento.  Essa estratégia tem sido utilizada principalmente para identificar tratamentos para doenças que não possuem tanto investimento, como malária, leishmaniose, e doenças virais transmitidas por mosquitos. 

    O reposicionamento começa com uma pesquisa in vitro, normalmente em uma cultura de células, com objetivo de  verificar se o medicamento conseguiu atuar naquela infecção. Caso o resultado seja positivo, mais alguns testes são necessários para entender como esse medicamento atua na doença, determinar a dose e a periodicidade que ele deve ser administrado aos futuros pacientes. Após a validação dos testes, o remédio será seguro para realizar os testes clínicos. Esses testes possuem um número controlado de pacientes, e depois que os testes são finalizados, é possível dizer se o reposicionamento deu certo ou não. Reposicionar fármacos é tomar um atalho para encontrar uma resposta para uma doença.

    No caso do tratamento da COVID-19 temos muitos candidatos para reposicionamento.  O remdesivir, medicamento desenvolvido para o tratamento de casos de Ebola, o lopinavir e o ritonavir, utilizados em coquetéis anti-HIV, e claro, a cloroquina e a hidroxicloroquina,  utilizadas no tratamento de malária e lúpus. Possivelmente nas próximas semanas outros candidatos possam surgir e ganhar destaque na mídia.

    Todo medicamento de reposicionamento é seguro e é efetivo? Não!

    Mesmo sendo uma alternativa mais rápida do que o descobrimento de um novo medicamento, o reposicionamento precisa ser validado em diferentes experimentos e grupos de pessoas, e os efeitos a longo prazo também devem ser estudados! 

    Depois que foi divulgado um estudo experimental que utilizava cloroquina, houve um aumento substancial na venda deste composto, ocasionando problemas como a falta do medicamento para pacientes que fazem uso regular, diversos casos de intoxicação por má administração e até mortes! 

    Quer saber mais sobre a cloroquina? Se liga nestes links que selecionamos para vocês 🙂

    Desmistificando a Cloroquina:
    Nigéria registra intoxicações por cloroquina

    Estudo associa hidroxicloroquina a maior risco de morte por Covid-19

    Homem morre após automedicação com cloroquina nos EUA

    Maior estudo sobre cloroquina e hidroxicloroquina demonstra que aumentam risco de arritmias e morte

    Mesmo com as notícias de possíveis tratamentos, é preciso ter calma.  Ainda estamos na etapa de testes clínicos e apenas um grupo de pessoas realizou esse tratamento. Em um primeiro estudo com poucas pessoas, a própria cloroquina demonstrou ser um candidato ao tratamento, mas agora um estudo com mais de 96 mil pacientes indica que ela é ineficiente. Assim como qualquer medicamento, os tratamentos contra COVID-19 devem ser realizados apenas por meio de orientação médica e seguindo sempre as orientações dos órgãos regulamentadores e científicos.

    Ficou curioso para entender como funciona o descobrimento de um  novo medicamento? Aqui embaixo a gente te explica:

    O processo começa com o estudo do agente causador da doença e de etapas que são importantes para a evolução do quadro clínico. Algumas etapas importantes em doenças causadas por vírus são o momento de infecção, de replicação do vírus dentro da célula e de liberação das novas partículas. Com esse entendimento, é possível definir quais moléculas (naturais ou sintetizadas) serão capazes de realizar uma interferência e impedir, ou amenizar, a doença. O mecanismo de ação dos compostos pode ocorrer protegendo o corpo daquilo que está fazendo mal, atuando diretamente na morte do patógeno, ou em alguma outra etapa importante da infecção. Após esses estudos, é realizada a síntese em laboratório e a caracterização dos compostos de modo a verificar qual a composição exata deles. 

    Depois de sintetizados, esses princípios ativos são testados em ensaios in vitro. Um ensaio in vitro é como uma horta: As células cultivadas são como as plantas; a terra e os nutrientes são o que chamamos de meio de cultura, e todo esse cultivo ocorre geralmente em placas de vidro ou plástico. Os ensaios in vitro são muito importantes pois conseguimos controlar diversos fatores que não conseguiríamos em outros ensaios, definir uma quantidade exata de células, fazer observações ao microscópio e o mais importante, reduzir a quantidade de experimentos em animais. 

    No ensaio in vitro são realizados testes para verificar se o princípio sintetizado tem efeito ou não. Em uma doença ocasionada por vírus, verificamos se aquele composto foi capaz de proteger a célula, ou se aquele composto conseguiu diminuir a quantidade do vírus naquele experimento. Além disso, também verificamos se aquele composto está sendo tóxico para a cultura de células afinal, não adianta reduzir a quantidade do vírus, mas ao mesmo tempo matar as células.

    Depois de finalizados os experimentos in vitro, devemos partir para os modelos in vivo,ou seja, em modelos animais, pois a dinâmica do composto em um sistema vivo é diferente de um sistema fechado de cultura de células. Num corpo possuímos diversos tipos de células, que podem interagir de formas diferentes com esse possível princípio ativo. São nos testes in vivo que também verificamos as doses de segurança dos medicamentos, evitando uma possível overdose e também onde se reconhecem em parte os efeitos colaterais relacionados a substância administrada..

    Estabelecidos todos os parâmetros de segurança, passamos finalmente para os testes clínicos. Os testes clínicos são realizados depois da aprovação de um conselho de ética, e sempre com a autorização do paciente ou de um responsável. São testes realizados com escolha aleatória de pessoas, e sempre contando com um grupo controle, que não receberá o tratamento. Nesses testes é que realizamos a validação final dos medicamentos, e, aí sim ele pode ser considerado efetivo no tratamento de uma doença.

    Ainda não temos nenhum medicamento, novo ou de reposicionamento, que seja a cura para a COVID-19. A previsão é de que os resultados dos testes clínicos já iniciados sejam divulgados nos próximos meses, incluindo a iniciativa coordenada pela Organização Mundial da Saúde chamada “Solidariedade”. Por hora, os únicos métodos realmente efetivos de combate a pandemia são o distanciamento social e medidas básicas de higiene!

    Quer saber mais sobre o tema? Aqui embaixo temos algumas sugestões para você continuar a aprender:
    Novos Remédios para velhas doenças
    Como surge um novo medicamento?
    OMS lança estudo global para testar 4 medicamentos contra Covid-19

    Referências em inglês:

    MCCAUSLAND, Phil. CDC warns against using form of chloroquine that killed man, sickened his wife. 2020. Acesso em: 03 mai. 2020.

    WOUTERS OJ, McKee M, LUYTEN, J. Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009-2018. JAMA. 2020;323(9):844–853. doi:10.1001/jama.2020.1166


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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores, produzidos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e foi revisado por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.


    editorial

  • A desinformação azeda sobre o limão na COVID-19

    A simples ingestão de um ou outro alimento poderia nos tornar imune ao coronavírus? Apesar de estranha,  tenho presenciado situações e recebido mensagens diversas sobre o pH dos alimentos e sobre diversos produtos que as pessoas tem utilizado em substituição ao álcool em gel.

    A primeira delas ocorreu logo após o governo de São Paulo decretar a quarentena oficial (anúncio feito dia 20/03 com quarentena a partir de 24/03). Confesso que precisei ir ao mercado para comprar insumos básicos e notei que, além da falta do álcool gel, o limão também era um item ausente nas gôndolas. Ao questionar um dos funcionários sobre o sumiço do limão, ele me informou que as pessoas estavam comprando pois acreditavam que o suco de limão preveniria a COVID-19.

    A segunda situação ocorreu mais recentemente, quando recebi uma mensagem relatando que a ingestão de alguns alimentos poderia proteger nosso organismo devido ao pH do alimento versus pH do vírus. A mensagem afirmava que o pH do limão era 9,9 e o do abacate 15,6, enquanto que o pH do vírus variava entre 5,5 e 8,5. No entanto, alguns estudos mostram que o pH desses dois frutos são respectivamente 2,17 (em uma média de três tipos distintos de limões)1 e 6,59 (na média de duas espécies de abacates)2;

    Bom, vamos buscar na Química o que é, qual a escala e como varia o pH para entender quais as explicações adequadas (se é que existem).

    O que significa o tal do pH?

    A medida de pH é um parâmetro que indica o quanto um sistema é ácido ou básico, algo que é uma das características das soluções químicas naturais ou sintéticas. Você provavelmente já ouviu falar que o limão ou laranja são frutas ácidas. Do mesmo modo, se olhar o rótulo de uma garrafa de água mineral, poderá notar a indicação do pH deste produto. 

    Mas a acidez não é igual em todos os casos. Existem soluções mais ácidas e menos ácidas e essa intensidade é medida por uma escala denominada “escala de pH”, que comumente é nos apresentada variando entre 0 (pH relacionado a uma solução mais ácida) a 14 (pH relacionado a uma solução mais básica – ou menos ácido), sendo o valor 7 um pH de uma substância / solução neutra.

    Assim, quanto mais distante da neutralidade (pH 7) maiores problemas as substâncias poderiam causar se consumidas. Ressalta-se no entanto, que consumimos alimentos ácidos (como algumas frutas cítricas) e alimentos com pH básicos (o leite, por exemplo). No entanto, substâncias extremamente ácidas ou básicas podem apresentar caráter corrosivo. 

    Quimicamente falando, o termo pH significa potencial hidrogeniônico e se representa a capacidade de liberação da espécie química H+ (íon hidrogênio ou próton, de modo simplificado) ou liberação de H3O+ (íon hidrônio) . Essa definição é a utilizada para o desenvolvimento de sistemas que permitem determinar os valores da escala mencionada. Mas de fato, o que nos interessa no momento é entender por que o pH está sendo associado ao combate do corona vírus.

    O pH e nosso organismo?

    No nosso caso, podemos citar o sangue, uma mistura de várias substâncias que circula por quase todas as partes do nosso corpo. Para que as transformações bioquímicas do nosso organismo aconteçam de modo adequado, o pH desse sistema deve estar com valores adequados. 

    No  caso do nosso sangue, o pH varia entre 7,34 e 7,44 unidades, sendo a média aceitável de 7,43. Ressalta-se que dependendo do local em nosso organismo, esses valores podem ser distintos. Nosso organismo se esforça para manter esse valor, e qualquer alteração desencadeia diferentes respostas, com diferentes transformações para corrigir tal alteração. 

    Sim, nosso organismo possui mecanismos para manter o equilíbrio interno existente, de modo que dificilmente conseguimos alterar esse valor. E mais, caso isso ocorra, provavelmente teremos sérios problemas, podendo mesmo levar a morte

    Por exemplo, valores de pH sanguíneo muito baixos, podem gerar o problema denominado acidose (ou acidulose) o qual está associado a sobrecarga respiratória, vasoconstrição renal, entre outros. Enquanto valores de pH elevados estão associados a alcalose, associada a hipocalcemia, ou seja, taxa de cálcio no sangue baixa, hipopotassemia, quantidade menor de potássio do que a recomendada, entre outros.

    Pois bem, o que as mensagens têm recomendado?

    Cabe então comentar a respeito de duas informações / recomendações contidas nessas mensagens.

    Será que  ao passarmos substâncias ácidas na mão (como o limão que estava em falta no mercado) estaríamos nos protegendo contra o vírus? Neste caso, o limão seria um produto anti séptico?

    Se por um lado, para que o vírus sobreviva são necessárias condições adequadas, incluindo o pH, por outro lado: 

    – não se sabe quais valores de pH (ou níveis de acidez) são suportados pelo coronavírus;

    – não existem quaisquer estudos que avaliaram a eficiência de frutas cítricas em contato com a pele no combate ao vírus;

    – não existem produtos a base de limão testados para esta finalidade nem em termos de anti-sepsia, nem em relação possíveis problemas dermatológicos.

    Para além de tudo isso, ao passar limão na pele você corre riscos de desenvolver queimaduras (alguns podem conhecer como queimaduras de limão), uma vez que a pele em contato com substâncias presentes no limão (e em alguns outros alimentos) em presença da luz solar gera o problema conhecido como fitodermatite. Portanto, ao passar limão na pele, você não só não terá certeza de que está protegido como poderá ficar com a pele queimada e manchada.

    A segunda mensagem propagada é a de que ao ingerirmos substâncias ácidas ou básicas, nosso corpo teria seu pH alterado e o vírus então não sobreviveria. Nesse caso, não há muita lógica.

    Qualquer alimento ingerido é metabolizado e passa por diversas transformações até seus nutrientes serem levados aos locais específicos. FELIZMENTE, o equilíbrio presente em nosso organismo faz com que o pH das diferentes partes do corpo se mantenha dentro da faixa adequada. Então, por mais  que você consuma grande quantidade de limão, seu sangue não ficará mais ácido. Na pior das hipóteses você terá uma boa azia causada pelo excesso momentâneo da sua acidez estomacal.

    Portanto, essa receita caseira não funciona. Se você deseja se proteger, as recomendações continuam as mesmas. Lavar as mãos com água e sabão e/ou utilizar álcool gel e manter-se, nesse momento, em distanciamento social.

    Não há soluções mágicas. Os estudos para o desenvolvimento de vacinas e o teste de medicamentos estão sendo feitos e cabe compreendermos que estes envolvem etapas necessárias para que se garanta a qualidade e segurança dos produtos que serão administrados.

    Para saber mais

    1BRIGHENTI, Deodoro. et al. Inversão da sacarose utilizando ácido cítrico e suco de limão para preparo de dieta energética de apis mellifera Linnaeus, 1758. Ciência e Agrotecnologia. Lavras. v. 35. n. 2. p. 297-304. 2011.

    2BORGES, C.D. et al. Características físicas e químicas de abacates das variedades Margarida e Breda. XXV Congresso Brasileiro de Ciência e Tecnologia de Alimentos. Fundação de Apoio da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Gramado. 2016.
    3FURONI, R. et al. Distúrbios do equilíbrio ácido-base. Revista da Faculdade de Ciências Médicas. Sorocaba. v.12. n.1. p. 5-12. 2010. 

    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores, produzidos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e foi revisado por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.

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