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Tag: ACE2

  • Como o SARS-CoV-2 infecta nossas células?

    Já sabemos que o novo coronavírus, o SARS-CoV-2, causa a COVID-19 e também que as medidas efetivas para seu combate são a vacinação, distanciamento social e uso de máscaras. Mas o que acontece no momento exato em que ele infecta um novo hospedeiro? Para entendermos como ocorre a infecção dentro dos organismos e dentro das células, primeiro precisamos lembrar da estrutura desse vírus. 

    Assim como outros coronavírus, o SARS-CoV-2 possui uma coroa de proteínas em suas extremidades. Essas proteínas são as que chamamos de spike, que iniciam o processo de entrada (ou infecção) do vírus nas nossas células. 

    Só que assim como uma coroa, as proteínas spike possuem alguns adereços junto com elas, chamados de glicanos. Os glicanos nada mais são do que açúcares que ficam acoplados nessa proteína e são essenciais para garantir o equilíbrio e a estrutura. Cientistas descobriram que esses açúcares são muito importantes para a mobilidade da proteína spike durante a infecção, da mesma forma que as rodinhas de apoio de uma bicicleta ajudam na sustentação da roda principal.

    A infecção acontece através de um sistema que costumamos chamar de “chave fechadura”.

    Isto é, a proteína spike seria como uma chave e alguns tipos de células do nosso corpo possuem moléculas em sua membrana que funcionam como a fechadura. Assim como colocamos a chave certa na fechadura da nossa casa, ao haver o encontro da spike com essas moléculas, o vírus consegue entrar na célula. Essa fechadura “molecular” é o receptor ACE2, presente em células do nariz, dos pulmões e de todo o trato respiratório. É por isso que, na maioria dos casos, a COVID-19 apresenta sintomas que são principalmente respiratórios. 

    A principal diferença do SARS-CoV-2 para outros vírus da mesma família, é que os glicanos ajudam a proteína spike a ser EXTREMAMENTE móvel, então ela possui uma chance muito maior de encontrar a fechadura das células. Em comparação com o coronavírus que causou o surto de SARS em 2002, o novo coronavírus tem uma capacidade de 4 a 5 vezes maior de se ligar a esses receptores e estabelecer uma ligação forte. Inclusive, atualmente já se sabe que o SARS-CoV-2 consegue infectar células de outros órgãos, como o fígado, rim, cérebro e intestino, fato esse que não havia sido visto para outros coronavírus, como a SARS de 2002 e a MERS de 2012.

    E por que estudar isso é importante?

    Porque a maioria das variantes possuem mutações (que também podem ser chamadas de diferenças ou modificações) exatamente nesta proteína! A variante Delta possui modificações que fazem com que ela tenha muito mais facilidade de se ligar aos receptores do que as outras variantes! 

    Uma variante que é capaz de infectar células mais rápido e mais fácil do que as outras, consequentemente também consegue gerar uma quantidade maior de vírus. Estima-se que a variante Delta possa produzir até mil vezes mais vírus do que outras variantes. Dessa forma, ela possui uma maior eficiência na transmissão e infecção de pessoas, até mesmo entre os vacinados. 

    Outro fato importante é que ao entender como acontece a infecção do vírus na célula, isso pode nos ajudar a descobrir (ou descartar) alguns remédios! 

    Depois de infectar alguns tipos de células, o SARS-CoV-2 utiliza pequenas vesículas, os endossomos. Dentro dos endossomos acontece uma modificação no pH que é a peça-chave para que o vírus consiga se “despir”, isso é, retirar todas as proteínas, açúcares e gorduras que protegem o seu genoma. Ao fazer isso, o vírus consegue liberar seu material genético para realizar o processo de replicação. É justamente nessa etapa de modificação de pH que alguns remédios conseguem atuar. 

    Você provavelmente se lembra da cloroquina, muito utilizada nos falsos kit de cura da COVID-19. A cloroquina consegue bons resultados dentro dos laboratórios quando é testada contra esses tipos celulares específicos. O problema é que nem sempre o SARS-CoV-2 utilizará os endossomos! Então em sistemas mais complexos do que uma simples célula (como nós, seres humanos, e outros seres vivos multicelulares), esses medicamentos não irão funcionar, como aconteceu isoladamente no laboratório. 

    Apesar disso, algumas terapias que realmente funcionam estão utilizando os anticorpos monoclonais, que já explicamos aqui e  aqui. Esses anticorpos se ligam à proteína spike e impedem que o vírus se ligue ao receptor ACE2 das nossas células. Isto representa 4 dos 5 tratamentos já aprovados pela ANVISA para a COVID-19!

    Por agirem na etapa de infecção das células, os remédios baseados em anticorpos precisam ser dados logo no início da doença. Além de serem tratamentos caros, outro problema que encontramos na terapia com anticorpos é que caso o SARS-CoV-2 continue se espalhando e novas variantes surjam, se alguma mutação nova agir na proteína spike, esses anticorpos podem perder a eficácia!

    O que devemos fazer então?

    A melhor maneira de combatermos a COVID-19 continua sendo: impedir o aumento no número de casos e o aparecimento de variantes! Todavia, isso só será possível se cumprirmos com o cronograma vacinal (duas doses e dose de reforço!), e continuarmos com medidas de distanciamento e o uso de máscaras! 

    Quer saber mais?

    Mishra, Sanjai (2021) Por que a variante Delta é mais transmissível e letal? National Geographic Brasil

    Menezes, Maíra (2021) Pesquisa sugere maior risco de reinfecção pela variante Delta Fiocruz

    Bertoni, Estevão (2021) Quais medicamentos contra a covid foram aprovados pela Anvisa, Jornal Nexo

    Referências! 

    1. Baisheng Li, Aiping Deng, Kuibiao Li, (…) Jing Lu (2021) Viral infection and transmission in a large well-traced outbreak caused by the Delta SARS-CoV-2 variant

    2.Scudelari, Megan (2021) How the coronavirus infects cells — and why Delta is so dangerous Nature, 595, 640-644.

    Este texto foi escrito com exclusividade para o Especial COVID-19

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores. Dessa forma, produziu-se textos produzidos a partir de campos de pesquisa científica e atuação profissional dos pesquisadores. Além disso, a revisão por pares aconteceu por pesquisadores da mesma área técnica-científica da Unicamp. Assim, não, necessariamente, representam a visão da Unicamp e essas opiniões não substituem conselhos médicos.

  • Se o coronavírus é um vírus pulmonar, como ele infecta outros órgãos? (parte 2)

    Há algum tempo atrás, vimos em um texto aqui no blog como o SARS-CoV-2, causador da Covid-19, é capaz de entrar em nossas células e causar sua infecção. Contudo um número cada vez maior de artigos têm sido apresentados à comunidade científica mostrando que a infecção causada por tal vírus não se restringe somente ao trato respiratório e sim a muitos outros órgãos. O SARS-CoV-2 já foi encontrado no cérebro, no fígado, rim, intestino e dessa forma surgem perguntas: quais são os efeitos do vírus nesses órgãos? Vem com a gente para entender melhor isso!

    Problemas Cardiovasculares

    Tudo começou com pacientes que relataram palpitações no coração e sensação de aperto no tórax. Mais tarde estes pacientes foram diagnosticados com Covid-19, de acordo com a Comissão Nacional de Saúde da China (NHC), um órgão responsável em formular políticas de saúde na China. De acordo com eles, 11.8% das pessoas que morreram de Covid-19 tinham algum dano no coração, apesar de não ter doenças cardíacas prévias1. Consequentemente, cientistas e médicas começaram a observar melhor problemas cardiovasculares relacionados ao Covid-19 2,3, como:

    • dano no miocárdio (o músculo responsável pela contração do coração), 
    • a inflamação deste mesmo músculo, 
    • arritmia (um descompasso no ritmo de batidas do coração, em geral mais lento no caso da Covid-19), 
    • insuficiência cardíaca,
    • choque cardiogênico (uma falha na irrigação de sangue no próprio coração, com consequente falha deste para continuar bombeando o sangue).

    Assim, para todos esses problemas, imagina-se (e a cada dia novas pesquisas tem sido feitas para se comprovar ou não) que a origem de todos esses problemas sejam duas. A primeira delas seria a própria infecção das células cardíacas pelo SARS-CoV-2, vide que tais células expressam o receptor ACE2.

    As tais Tempestades de Citocinas

    A outra origem pode ser um fenômeno conhecido como Tempestade de Citocinas. As citocinas são moléculas que servem de comunicação para as células, principalmente para as células do sistema imune. Dessa forma, quando um macrófago ou um linfócito reconhece um agente invasor no corpo, essa célula libera essas moléculas e acaba levando a uma inflamação no lugar, chamando mais células imunes para combater esse patógeno. O grande problema de toda essa questão ocorre quando o corpo reconhece que o invasor é muito perigoso e não tem meios de derrotá-lo facilmente. Nesse caso, as células imunes lançam mão de sua estratégia final: a liberação de grandes quantidades de citocinas que se espalham por todo o corpo, o que acaba gerando dano em outros órgãos (mesmo aqueles que não estão infectados). 

        No caso da Covid-19 podemos entender facilmente porque então a tempestade de citocinas não é uma boa coisa: para ela acontecer a pessoa já precisa estar comprometida, muitas vezes com a forma grave da doença, seus pulmões não estão bem. Assim, por causa da tempestade de citocinas, outros órgãos como o rim, fígado e principalmente o coração também começam a sofrer dano, fazendo com que muitas  vezes isso leve o paciente ao óbito.

    Problemas Renais

    Depois do coração, começou-se a olhar para outros órgãos, dentre eles o rim. Assim, muitos médicos notaram que a Covid-19 tinha um certo envolvimento com o rim em casos mais severos. Alguns pacientes chegavam ao hospital com uma alta quantidade de proteínas na urina (a chamada proteinúria), o que é um sinal de que provavelmente havia algum problema nos rins.

    Além disso, pesquisadores e médicos viram que alguns pacientes – em geral aqueles que tinham a forma severa da doença – também desenvolveram lesão renal aguda (AKI), que é uma redução na capacidade de filtragem dos rins, que também acarreta em vários problemas 4. Uma pesquisa em específico, notou uma correlação entre doenças renais e um aumento no número de mortes de pacientes que precisavam de hospitalização 5. Enquanto isso, outras pesquisas já demonstraram que o SARS-CoV-2 possivelmente é mesmo capaz de infectar células renais 6,7 e isso pode ser uma das causas que levam ao dano, com um outro possível mecanismo sendo a Tempestade de Citocinas já citada acima 4.

    Problemas Hepáticos

    Todavia, como tudo tem sido complicado com o SARs-CoV-2, os problemas não pararam por aí. Assim, como o fígado também é um órgão que expressa o ACE2 na membrana de suas células, ele não também não ficaria de fora na Covid-19 8. O dano no fígado associado a Covid-19 é considerado como qualquer dano hepático que ocorra durante a progressão ou o tratamento da Covid-19 em pacientes sem precedentes de doenças no fígado. Dessa forma, o principal indicativo desse dano hepático é o aumento de algumas enzimas do fígado no sangue, fato que já foi notado em alguns pacientes com Covid-19 9. Os possíveis mecanismos que podem gerar esse dano são:

    • a tempestade de citocinas,
    • a infecção pelo próprio SARS-CoV-2 nas células do fígado, apesar disso ainda não ter sido demonstrado,
    • o baixo teor de oxigênio no sangue, e consequentemente no fígado e outros órgãos,
    • uso combinado de medicamentos que tem ação hepatotóxica, isso é, que em altas concentração acabam gerando dano ao fígado,
    • reativação de doenças hepáticas em pacientes que já as possuíam previamente, como em pacientes com hepatite B 10.

    Contudo, esse dano hepático foi muito mais frequente em pacientes severos de Covid-19, do que naqueles que tinham sintomas leves.

    Problemas Intestinais

    Quanto ao intestino, já se sabe que ele é um órgão que mais expressa o ACE2, e portanto logo se pensou que se o SARS-CoV-2 pudesse infectar outros órgãos, este seria um deles. Assim, o fato de que pacientes com Covid-19 também relatavam dor abdominal e diarréia só fortaleceu essa ideia. Tempos depois, várias pesquisas foram publicadas confirmando isso11,12.

    Ademais, também detectou-se o vírus nas fezes de vários pacientes, até mesmo após o vírus não ser mais detectado no trato respiratório, sugerindo que ele não só era capaz de infectar as células do intestino como também de liberar novas partículas virais, abrindo caminho para uma possível contaminação fecal-oral (aquela em que patógenos nas fezes acabam contaminando água ou alimentos, que são ingeridos posteriormente e infectam novas pessoas). Contudo, estudos in vitro já demonstraram que essas partículas virais são inativadas no trato gastrointestinal 12. Mesmo assim, mais pesquisas ainda são necessárias para se entender se in vivo esses vírus também são inativados ou se a contaminação fecal-oral é realmente possível. 

    Concluindo

    Por fim, como podemos ver, uma vez que o SARS-CoV-2 infecte as células dos pulmões – principalmente em casos mais graves – ele é capaz de desencadeando a tempestade de citocinas e, além disso, se espalhar pelo corpo inteiro, infectando novos órgãos. Em suma, esse processo já está sendo chamado de sepse viral14, e cogita-se que ele seja o principal fator relacionado à severidade da Covid-19. Apesar disso, mais pesquisas são necessárias para se entender essa questão.

    Para Saber Mais

    1.  Zheng, YY, Ma, YT, Zhang, JY, & Xie, X (2020) COVID-19 and the cardiovascular system Nature Reviews Cardiology, 17(5), 259-260. 
    1. Dhakal, BP, Sweitzer, NK, Indik, JH, Acharya, D, & William, P (2020) SARS-CoV-2 Infection and Cardiovascular Disease: COVID-19 Heart Heart, Lung and Circulation.
    1. Driggin, E, Madhavan, … & Brodie, D (2020) Cardiovascular considerations for patients, health care workers, and health systems during the COVID-19 pandemic Journal of the American College of Cardiology, 75(18), 2352-2371. 
    1. Ronco, C., Reis, T., & Husain-Syed, F. (2020). Management of acute kidney injury in patients with COVID-19. The Lancet Respiratory Medicine. 
    1. Cheng, Y, … & Xu, G (2020) Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19 Kidney international. 
    1. Varga, Z, Flammer, … & Moch, H (2020) Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 The Lancet, 395(10234), 1417-1418. 
    1. Su, H, Yang, M, … & Zhang, C (2020) Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China Kidney international. 

    8. The Human Protein Atlas

    1. Sun, J, Aghemo, A, Forner, A, & Valenti, L (2020) COVID‐19 and liver disease Liver International.
    1.  Zhang, C, Shi, L., & Wang, FS (2020) Liver injury in COVID-19: management and challenges The lancet Gastroenterology & hepatology, 5(5), 428-430. 
    1. Xiao, F, Tang, M, Zheng, X, Liu, Y, Li, X, & Shan, H (2020) Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2 Gastroenterology, 158(6), 1831-1833. 
    1. Zang, R, Castro, … & Diamond, MS (2020) TMPRSS2 and TMPRSS4 promote SARS-CoV-2 infection of human small intestinal enterocytes Science immunology, 5(47). 
    1. Lee, IC, Huo, TI, & Huang, YH (2020) Gastrointestinal and liver manifestations in patients with COVID-19 Journal of the Chinese Medical Association. 
    1. Li, H, Liu, L, Zhang, D, Xu, J, Dai, H, Tang, N, … & Cao, B (2020) SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses The Lancet. 

    Outras Leituras:

    Coronavírus: muito além dos pulmões

    Verdecchia, P, Cavallini, C, Spanevello, A, & Angeli, F (2020) The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection European Journal of Internal Medicine. 

    Parte 1 deste texto

    Este texto é original e escrito com exclusividade para o Especial Covid-19

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores. Assim, os autores produzem os textos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e que são revisados por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Dessa forma, não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.


    editorial

  • Leveduras, genes modificados e diagnóstico de Covid-19

    Texto escrito por Fellipe Mello, Carla Maneira da Silva e Ana Arnt

    No primeiro texto, falamos um pouco do desenvolvimento do teste diagnóstico para Covid-19 baseado em uma levedura modificada geneticamente. Mas agora, neste segundo texto, vamos explicar um pouco mais sobre o que são estas modificações e de que modo ela acontece na levedura. Isto é, vamos entrar um pouco mais a fundo no mundo da Engenharia Genética para entender melhor como a ciência trabalha e é produzida!

    Levedura modificada geneticamente – o que estamos modificando nela?

    Organismos geneticamente modificados (OGM) são mais comuns do que imaginamos. O ser humano tem utilizado vastamente o melhoramento genético em benefício da nossa sociedade. Por exemplo, a seleção de características de interesse em animais e plantas – que é traço de nossa organização social desde os primórdios. Além disso, temos a produção de químicos específicos por microrganismos,  

        O CORONAYEAST não é diferente: é um biossensor viral baseado em uma levedura que precisa ter seu genoma editado para servir a esse propósito. Para tal, precisamos inserir no microorganismo alguns genes heterólogos. Calma, o nome é difícil, mas a explicação é simples…  Isto é, o que quisemos dizer é que são genes que a espécie Saccharomyces cerevisiae não possui naturalmente.

    Como já falamos sobre o funcionamento do CORONAYEAST, podemos dividir essas modificações genéticas em três grupos principais: 1) proteína ACE2 de humano, responsável tanto pela percepção do SARS-CoV-2 quanto pelo controle do hormônio angiotensina II (já vamos explicar!); 2) receptor AT1 de humano, receptor de membrana da classe das proteínas do tipo G que consegue detectar angiotensina II e enviar um sinal pra célula; 3) os genes repórter, que produzem proteínas que conferem a mudança de cor e fluorescência na levedura e que são ativados pelo receptor AT1.

    Agora é que vem a parte complicada e cheia de termos. Mas respira fundo aí que a gente vai explicar com calma um por um!

    ACE2, AT1 e SARS-CoV-2: quê?

    A ACE2 – Enzima Conversora de Angiotensina 2 é encontrada naturalmente em humanos. Assim, ela tem o papel de regular os níveis de Angiotensina II no nosso organismo, convertendo-a em Angiotensina 1-7.

     A Angiotensina II é um hormônio peptídeo que atua na vasoconstrição e, junto com a ACE2, faz parte do sistema renina-angiotensina (RAS), que é um intricado e complexo sistema de regulação da nossa pressão arterial. Além disso, também estão presentes os receptores de membrana, como o AT1. O AT1, como dissemos, consegue perceber a concentração de angiontesina II no meio e enviar um sinal para a célula reagir em conformidade. Ou seja, a resposta celular varia de acordo com a quantidade do hormônio detectado. Ademais, esse receptor de membrana faz parte da classe dos GPCR. Ou seja: o AT1 reage apenas à presença de angiotensina II e consegue detectar baixas concentrações deste hormônio. 

    Todavia, o entendimento de todo esse sistema é importante não apenas para entender o CORONAYEAST. Foi essencial também para elucidar os efeitos da COVID-19 em pacientes. O SARS-CoV-2 tem apenas uma forma de infectar nossas células: através da ligação com a ACE2 . Portanto, ao detectar uma possível célula hospedeira, o SARS-CoV-2 se liga a essa enzima e faz com ela não consiga desempenhar seu papel normalmente. Resumindo: quando o vírus nos infecta, o ACE2 fica comprometido e, por isso, apresentamos maiores níveis de angiotensina II.

    Mas e o gene repórter? Pois é, Faltou explicar este último dos 3 elementos que precisamos modificar na levedura: o ACE2, o AT1 e o Gene Repórter…

    Gene Repórter: o que é e por que ele é necessário?

    Para fechar o sistema biossensor, precisamos de um, ou mais, gene repórter. Entretanto, para ficar claro o porquê e como vamos usar esse artefato, precisamos de uns conceitos básicos de genética. Mas calma, não é nada muito complicado. O que precisamos saber é que os genes são estruturas formadas de subunidades que regulam sua expressão. Ou seja: pra um gene ativar e produzir uma proteína ele precisa estar sob uma condição específica. Por fim, quem regula essa condição e diz se o gene deve ativar é o promotor. Isto é: não basta um ser vivo “ter um gene” para determinada função. Assim, este gene precisa de um agente externo (o promotor) para ser ativado (e produzir uma proteína que funcione!).

    Mas, e o Gene Repórter? É um gene que é inserido junto com os genes de interesse da nossa pesquisa. Dessa forma, no nosso caso da Levedura Saccharomyces cerevisiae, o gene que produz o ACE2 e o gene que produz o AT1. Isto é, quando produzimos um Organismo Geneticamente Modificado, podemos também inserir um gene repórter junto com os genes que queremos que funcionem naquele organismo. Por quê? O gene repórter tem uma atividade facilmente rastreável – produz proteínas luminescentes ou que promovem mudança de cor, por exemplo. Em suma, com isto conseguimos saber que os genes que inserimos estão “funcionando”.

    Assim, no caso desta levedura, o gene repórter produz proteínas que conferem a mudança de cor e fluorescência. Quer dizer, isso quando ativadas pela sinalização dentro da célula gerada pelo receptor AT1!

    Para finalizar: o que tudo isto têm a ver com o teste CORONAYEAST?

    Por fim, depois de explicar todos os genes, receptores, hormônios e enzimas que estão envolvidos na técnica, vamos voltar ao RAS? Lembra que o AT1 percebe a presença de angiotensina II e envia um sinal para a célula?

    Pois bem, esse sinal diz pra um promotor específico, o FIG1, que ele deve ativar um gene. No caso do nosso biossensor, a gente vai colocar um gene repórter regulado pelo FIG1. Na verdade, vamos colocar dois (e por isso falamos que o CORONAYEAST pode ser usado no laboratório ou em casa). Quais? Um gene que produz uma proteína fluorescente e um gene que produz um pigmento visível à olho nu.

    Mas, como isso tudo funciona na presença e ausência do vírus? Agora que explicamos tudo isso, no próximo texto vamos falar com mais detalhes sobre a interação da levedura com o vírus mais apropriadamente!

    Este texto foi elaborado a partir de uma pesquisa financiada pela FAPESP, cujo processo é n.2018/03403-2

    Força Tarefa da Unicamp

    A pesquisa que embasou esta postagem é fruto da “Força Tarefa da Unicamp”. Assim, faz parte de um conjunto pesquisas científicas que a Unicamp vem fazendo desde o início da pandemia. O Especial Covid-19, do Blogs de Ciência da Unicamp, participa da Força Tarefa desde o início, com a divulgação científica sobre a doença. Mas também vai se dedicar à publicação destes conhecimentos produzidos especificamente pelos pesquisadores da Unicamp cada vez mais! Acompanhe as próximas postagens!

    Nossos sites institucionais:

    Força Tarefa da Unicamp

    Unicamp – Coronavírus

    Para saber mais

    Adeniran A, Sherer M, Tyo KEJ (2015) Yeast-based biosensors: Design and applications FEMS Yeast Res;15:1–15.

    Azzi L, Carcano G, Gianfagna F et al (2020) Saliva is a reliable tool to detect SARS-CoV-2 J Infect 2020;81:e45–50.

    Burrell LM, Johnston CI, Tikellis C et al. ACE2, a new regulator of the renin–angiotensin system. Trends Endocrinol Metab 2004;15:166–9.

    Imai Y, Kuba K, Rao S et al (2005) Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure Nature 2005;436:112–6.

    Nakamura Y, Ishii J, Kondo A (2014) Construction of a yeast-based signaling biosensor for human angiotensin II type 1 receptor via functional coupling between Asn295-mutated receptor and Gpa1/G i3 chimeric Gα. Biotechnol Bioeng;111:2220–8

    Takata, R (2010) O que é um gene repórter afinal?Gene Repórter

    Verdecchia, P, Cavallini, C, Spanevello, A, & Angeli, F (2020) The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection European journal of internal medicine, 76, 14–20.

    Zhang H, Penninger JM, Li Y et al (2020) Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target Intensive Care Med 2020;46:586–90.

    Os Autores

    Ana Arnt é Bióloga, Mestre e Doutora em Educação. Professora do Departamento de Genética, Evolução, Microbiologia e Imunologia, do Instituto de Biologia (DGEMI/IB). Pesquisa e da aula sobre História, Filosofia e Educação em Ciências, e é uma voraz interessada em cultura, poesia, fotografia, música, ficção científica e… ciência!

    Carla Maneira da Silva Mestranda em Genética de Micro-organismos pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Realiza suas atividades de pesquisa no Laboratório de Genética e Bio-Energia (LGE). Possui experiência na área de genética e engenharia metabólica. Mais especificamente na produção de compostos de interesse econômico a partir de micro-organismos. Assim como na produção de biossensores baseados em levedura.

    Fellipe Mello é Engenheiro químico (2014) e doutor em ciências (2019) pela Universidade Estadual de Campinas. Atualmente é post doc em engenharia genética no Laboratório de Genômica e bioEnergia no Instituto de Biologia da Unicamp. Tem experiência na área de engenharia química, com ênfase em termofluidodinâmica, no reaproveitamento de biomassas e purificação de proteínas; e na área de genética, com ênfase em engenharia metabólica e estudo de QTLs.

    Este texto é original e escrito com exclusividade para o Especial Covid-19

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores. Os autores produzem os textos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional. Além disso, os textos são revisados por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.


    editorial

  • Se o coronavírus é um vírus pulmonar, como ele infecta outros órgãos? (parte 1)

    Há mais de 8 meses, um novo vírus surgiu na China e espalhou-se pelo mundo em poucos meses gerando uma pandemia em um nível que não víamos há mais de um século. O SARS-CoV-2 logo foi identificado e os sintomas de sua doença, nomeada de Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) foram descobertos, com toda a comunidade científica se voltando para ele e avaliando os problemas respiratório que causava.

    De lá para cá, muitas coisas foram descobertas tais como a porta de entrada do vírus nas nossas células, a chave que ele usa, sua possível origem e até sintomas que não esperávamos que ele pudesse causar a primeira vista.

    Por exemplo, vocês já devem ter lido ou ouvido falar de pessoas que apresentam infecções renais ou no fígado por causa da Covid-19. Além disso, há relatos de problemas neurológicos, vasculares, no intestino… Se olharmos “de fora”, muitas vezes não parece haver qualquer sentido em um vírus que causa Síndrome Respiratória afetar estes órgãos e sistemas, correto?

    Para entendermos melhor estas relações, na verdade, temos que entender um pouco mais sobre a fisiologia do nosso organismo.

    No post de hoje eu vou falar um pouco sobre alguns hormônios e proteínas que estão relacionados à entrada do SARS-CoV-2, o novo coronavírus, nas nossas células, para em uma próxima postagem falarmos sobre como isso afeta diferentes órgãos no nosso corpo.   

    Como se dá uma infecção viral em uma célula?

        Tudo começa com um vírus no ambiente, seja no ar, água, terra, ou alimentos. Nós ingerimos ou respiramos esse vírus e ele acaba entrando em contato com nossa mucosa (aquela parte do corpo que reveste o nosso interior) respiratória, gastrointestinal ou até mesmo urinária. A partir daí, o vírus tem um único objetivo: invadir nossas células. Mas fazer isso não é fácil, pois nossas células tem um controle rígido do que elas permitem entrar e sair. Dessa forma, cada vírus precisa desenvolver uma chave para uma fechadura das nossas células. 

    E essas chaves são as proteínas, um dos tijolos fundamentais que permitiu que a vida – como conhecemos – pudesse existir. Existem milhares de proteínas no nosso corpo, cada uma especializada em uma função diferente: transporte de oxigênio (a Hemoglobina), quebra do açúcar (chamado de Glicose) para a produção de energia (as chamadas Enzimas), contração muscular (Actina e Miosina), defesa contra patógenos (os Anticorpos), entrada e saída de substância pela membrana das células (os Transportadores), recebimento e envio de sinais químicos (os Receptores) e muitas outras funções.

    Muito bem, uma vez que o vírus consegue desenvolver uma proteína que é reconhecida por uma célula, ele começa todo o processo de entrar nessa célula. Um detalhe que precisa ser dito aqui é que os vírus (assim como as células) não tem consciência própria e não desenvolve proteínas por que quer. Usamos esse vocabulário aqui simplesmente para conseguir explicar melhor. É preciso deixar claro que é por causa da Evolução que os vírus – e outros patógenos – desenvolvem formas de invadir nossas células e nosso corpo, assim como é pela evolução que nosso sistema imune desenvolve formas de combatê-lo. Todo esse processo é chamado Co-evolução.

    Mas voltando para esses invasores microscópicos, quando eles conseguem ter uma chave para uma fechadura da célula, ele a invade. Algumas vezes ele deixa a sua “casca” para trás, injetando somente seu material genético (como aqueles famosos vírus com forma de aranha, os Fagos), enquanto outros fundem sua membrana com a da célula e liberam seu material genético e proteínas dentro da célula. Pois é nesse momento que o vírus começa a escravizar a célula para ela produzir milhares de novas cópias deles, até que a célula estoura e libera essas novas cópias no ambiente, para infectar novas células. E todo o ciclo recomeça.

    Mas peraí, se um um vírus precisa desenvolver uma chave específica para entrar em uma célula de um tipo, como as células do pulmão, como ele pode entrar em outros tipos celulares, como as células do rim, intestino e cérebro?

    A verdade é muitas das nossas proteínas são compartilhadas, a maioria delas. Assim, isso faz com que uma célula do pulmão expresse um mesmo conjunto de proteínas de uma célula do cérebro, ou do intestino. E isso abre porta para um vírus (ou outro patógeno) acabar se espalhando de um órgão para o outro, como o SARS-CoV-2.   

    Se os vírus precisam de portas de entrada para as células, quais são as chaves? 

    A principal porta de entrada para o SARS-CoV-2 é um receptor celular chamado ACE2, ou, Enzima Conversora de Angiotensina 2. Mas calma! Eu sei que este é um nome muito estranho! No entanto, o que esta molécula faz é muito “simples”: o ACE2 converte um hormônio em outro.

    Resumidamente, esses dois hormônios – a Angiotensina 1 e Angiotensina 2 – são responsáveis por controlar a contração e dilatação dos vasos sanguíneos, o nível de fibrose, inflamação e trombose. Enquanto a Angiotensina 1 aumenta todos esses efeitos (levando a um quadro mais pró-inflamatório), a Angiotensina 2 diminui eles (levando a um quadro mais anti-inflamatório).

    O que se sabe atualmente é que com o vírus se ligando ao ACE2, ele acaba retirando essa molécula da membrana das células, impedindo que ela cumpra sua função. Dessa forma, a Angiotensina 1 não é convertida em Angiotensina 2. Com um aumento da Angiotensina 1, o seu efeito no corpo prevalece: aumentando a vasoconstrição, risco de trombose e favorecendo um cenário mais pró-inflamatório. Assim, todos estes acontecimentos acabam levando à forma mais severa da Covid-19.

    Além disso, há outros dois fatos interessantes e que foram descobertos recentemente: além do ACE2, o SARS-CoV-2 necessita de uma outra molécula para entrar nas células. (Respira que lá vem mais nomes estranhos!!!) O TMPRSS2 é uma sigla complicada para designar uma proteína simples: ela é como uma tesoura, que literalmente corta ao meio outras coisas. Como assim? Você já deve ter escutado sobre a famosa e tão falada Spike. A Spike é cortada após se ligar ao ACE2, o que acaba coincidindo com a liberação do material genético do vírus dentro da célula 1,2.

    Mas ainda tem mais: a segunda descoberta é referente ao ACE2 e os famosos interferons (quem é mais velho por aqui pode reconhecer esse nome como um dos primeiros antivirais usados no combate ao HIV). Comparando informações de bancos de dados moleculares de camundongos, primatas e humanos, pesquisadores descobriram que um tipo de interferon liberado pelas células de defesa durante o combate ao coronavírus aparentemente é capaz de estimular as células a expressarem mais o ACE2, tornando elas mais suscetíveis à entrada do vírus e consequente contaminação 3.

    Com esses conhecimentos em mãos, vários pesquisadores se perguntaram se o ACE2 também seria expresso em outras células. Assim, com essa ideia, viu-se que esse receptor era expresso em vários outros órgãos tais como o coração, rim, fígado, intestino, muitas vezes em níveis mais altos do que no pulmão 4-7.

    E assim surgiu a grande pergunta: se o SARS-CoV-2 usa essa molécula para entrar nas células do pulmão que a expressam, ele seria capaz de infectar células de outros órgãos que também expressam o ACE2? É esta a pergunta que vou responder a vocês, leitores, na próxima postagem! Segue lá!

    Referências Bibliográficas:

    1. M. Hoffmann; H Kleine-Weber; S Schroeder; N Krüger; T Herrler; S Erichsen; T-S Schiergens; G Herrler; N-H Wu; A Nitsche; M-A Müller; C Drosten; S Pöhlmann (2020) SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 181, 271–280.e8
    1. S Matsuyama, N Nao, K. Shirato, M. Kawase, S. Saito, I. Takayama, N. Nagata, T. Sekizuka, H. Katoh, F. Kato, M. Sakata, M. Tahara, S. Kutsuna, N. Ohmagari, M. Kuroda, T. Suzuki, T. Kageyama, M. Takeda, (2020) Enhanced isolation of SARS-CoV-2 by TMPRSS2-expressing cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117, 7001–7003
    1. Ziegler, CG, Allon, SJ, Nyquist, SK, Mbano, IM, Miao, VN, Tzouanas, CN, & Feldman, J (2020) SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. Cell.
    1. Kuba K, Imai Y, Ohto-Nakanishi T, Penninger JM (2010) Trilogy of ACE2: a peptidase in the renin-angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters. Pharmacol Ther; 128:119–28. 
    1. South AM, Diz D, Chappell MC (2020) COVID-19, ACE2 and the cardiovascular consequences. Am J Physiol Heart Circ Physiol 318(5):H1084–90. 
    1. Varga, Z, Flammer, AJ, Steiger, P, Haberecker, M, Andermatt, R, Zinkernagel, AS, & Moch, H (2020) Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 The Lancet, 395(10234), 1417-1418. https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2930937-5
    2. https://www.proteinatlas.org/ENSG00000130234-ACE2/tissue

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    Este texto é original e escrito com exclusividade para o Especial Covid-19

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores. Assim, os autores produzem os textos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e que são revisados por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Dessa forma, não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.


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