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Tag: imunidade celular

  • Covid-19: um exército invisível combatendo a doença!

    Em textos prévios, nós vimos vários conceitos relacionados à imunidade inata, adaptativa, humoral e celular. Nesse último, entendemos como as principais células trabalham para combater diferentes tipos de ameaças, desde vírus e bactérias, até fungos e vermes. Mas então surge a grande dúvida: e no caso do SARS-CoV-2, como combatemos ele? 

    Para responder essa pergunta, vamos olhar para várias pesquisas que estão sendo feitas ao redor do mundo. Pesquisas que estão tentando entender melhor a imunidade celular. Além disso, buscam compreender sua relação com o vírus causador da Covid-19, dando foco um pouco maior para os linfócitos T. Antes, vamos retomar a estrutura do SARS-CoV-2. Primeiramente, destacamos a Spike, que é a proteína responsável pela entrada dele nas células. Há, também, as proteínas do Nucleocapsídeo, que forma a capa que protege o material genético. O Envelope, que é a membrana de gordura que envolve o nucleocapsídeo. Por fim, as proteínas não estruturais, relacionadas principalmente à replicação viral). Caso tenha mais dúvidas, não deixe de conferir dois textos muito bons que já explicaram sobre elas aqui no blog 1, 2.

    Uma descoberta surpreendente

    A cada dia um número maior de artigos vêm sendo publicados e mostrando aquilo que muitos pesquisadores já imaginavam que poderia acontecer. Isto é, desde pessoas que tiveram a forma assintomática e leve da Covid-19 até as que tiveram a forma severa, desenvolvem linfócitos T de memória. Estes linfócitos são capazes de responder ao vírus de forma eficiente, caso sejam expostos ao vírus novamente. Apesar de vários estudos mostrarem que células de memória reagem contra partes diferentes do SARS-CoV-2 3-8, desde a Spike, até a proteína do envelope, nucleocapsídeo e NSPs.

    Sobre a Imunidade ou Reatividade Cruzada, de novo

    Contudo, o que mais tem chamado a atenção dos pesquisadores é o fenômeno chamado de Imunidade ou Reatividade Cruzada de linfócitos T de memória de outros coronavírus contra proteínas do SARS-CoV-2. Já explicado em outro texto aqui no Blogs . Um artigo publicado na Nature 3, mostrou que uma parte das pessoas infectadas com o vírus da SARS de 2002-2003 (SARS-CoV-1), isto é, há 17 anos atrás, ainda tinham células que conseguiam responder e se multiplicar ao reconhecerem a proteína N (de Nucleocapsídeo) do SARS-CoV-2.

    Esse mesmo artigo também viu que indivíduos que não haviam contraído a SARS e Covid-19, tinham linfócitos T de memória. Estes linfócitos T respondiam principalmente à duas NSPs do SARS-CoV-2, e a proteína N. Além disso, os linfócitos reconheciam um pedaço da proteína N que era muito parecido com pedaços da mesma proteína de outros coronavírus de humanos. No entanto, com os fragmentos das NSPs isso não acontecia, levantando a hipótese que essas células poderiam responder a fragmentos de proteínas de coronavírus animais.

    Um segundo artigo4, mostrou que uma parte dos pacientes saudáveis que não tinham sido expostos a Covid-19 também possuíam linfócitos T de memória funcionais. Estes respondiam há um fragmento da proteína S, assim como pacientes que haviam se infectado com o SARS-CoV-2. Além disso, esse fragmento da Spike (que as células respondiam) é bastante parecido com a Spike de outros coronavírus de humanos (os HCoVs).

    A partir de experimentos utilizando tanto a proteína Spike dos HCoVs, quanto os HCoVs inteiros, os pesquisadores viram que essas células de memória reagentes, presente em pacientes que nunca tinham se infectado com SARS ou Covid-19, respondiam muito bem e eram capazes de se multiplicar tanto na presença da proteína quanto do vírus completo.

    O que tudo isso significa?

    A essa altura do campeonato, vocês devem estar se perguntando o que toda essa quantidade absurda de siglas e dados tem a ver com vocês. O ponto todo desses estudos é indicar que existe uma certa quantidade de imunidade em pessoas não expostas ao causador da Covid-19. Além disso, as pesquisas buscam mostrar a imunidade celular que geramos contra o SARS-CoV-2. É claro que grandes dúvidas ainda ficam no ar, como por exemplo: da onde vêm essas células? Qual o grau de proteção que elas garantem? O que poderia ter levado a formação delas? 

    Como já comentado anteriormente, muitos pesquisadores especulam que essas células possam surgir a partir de eventos prévios de infecção pelos Coronavírus Endêmicos de Humanos (HCoVs)9. Estes coronavírus são causadores dos ciclos de resfriado comum nas estações secas e que circulam amplamente entre a população humana, assim como o vírus influenza. Dessa forma, acredita-se que as pessoas que já tivessem entrado em contato com esses vírus teriam uma maior chance de ter células de memória. As células de memória poderiam responder a alguma proteína ou fragmento de proteína que fosse compartilhado entre os HCoVs e o SARS-CoV-2.

    Mas qual a implicação disso?  

    A principal hipótese levantada é que a presença de linfócitos de memória em parte da população seja o porquê algumas pessoas desenvolvem a forma leve da doença. Ou, até mesmo, permanecem de forma assintomática – estes seriam os casos em que há a presença dessas células de memória. Enquanto isso, a Covid-19 poderia estar relacionada à presença de comorbidade (como já foi muito discutido) somada a falta dessas células de memória. Isso, claro, em sua forma mais severa. Aqui é necessário lembrar que as pessoas que teriam os linfócitos de memória poderiam gerar a forma leve ou assintomática. Isto em decorrência delas conseguirem montar uma resposta mais rápida e forte contra o SARS-CoV-2, dessa forma limitando a severidade da doença. 

    Um outro impacto que a existência de uma imunidade celular cruzada entre SARS-CoV-2 e HCoVs poderia ter é relacionada ao desenvolvimento de vacinas. A pré-existência de linfócitos T de memória, principalmente nas primeiras fases de testes, poderia gerar um fator de confusão durante a análise dos resultados. Assim, não seria possível saber se essas células que respondem à vacina seriam novos linfócitos gerados a partir dessa imunização, ou linfócitos de memória que foram reativados após a vacinação. Assim, esta informação, obviamente, não é banal dentro do que precisamos compreender sobre o coronavírus…

    Por fim…

    Apesar disso tudo, muitos estudos (principalmente com grupos maiores e mais diversos de humanos) ainda precisam ser realizados. Tais estudos necessitam verificar a pré-imunidade ao SARS-CoV-2 – decorrente dos HCoVs. Além disso, analisar o potencial de infecção e severidade da doença nesses casos, através da medição dessa pré-imunidade antes e após os testes. Como vocês podem ver, ainda há muito o que descobrir sobre esta doença e nosso sistema imune!

    Para saber mais

    1. A Joia da Coroa (2020) https://www.blogs.unicamp.br/covid-19/a-joia-da-coroa/
    2. Valentões dentro da célula, sensíveis fora dela: os vírus (2020) https://www.blogs.unicamp.br/covid-19/valentoes-dentro-da-celula-sensiveis-fora-dela-os-virus/
    3. Le Bert, N, Tan, AT, Kunasegaran, K, Tham, CY, Hafezi, M, Chia, A, & Chia, WN (2020) SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls, Nature, 584(7821), 457-462. 
    4. Braun, J, Loyal, L, Frentsch, M, Wendisch, D, Georg, P, Kurth, F, & Baysal, E (2020) SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19 Nature, 10. 
    5. Ni, L, Ye, F, Cheng, M. L, Feng, Y, Deng, YQ, Zhao, H, … & Sun, L (2020) Detection of SARS-CoV-2-specific humoral and cellular immunity in COVID-19 convalescent individuals Immunity. 
    6. Sekine, T, Perez-Potti, A, Rivera-Ballesteros, O, Strålin, K, Gorin, JB, Olsson, A, … & Wullimann, DJ (2020) Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19 Cell. 
    7. Meckiff, BJ, Ramírez-Suástegui, C, Fajardo, V, Chee, SJ, Kusnadi, A, Simon, H, … & Ay, F (2020) Single-cell transcriptomic analysis of SARS-CoV-2 reactive CD4+ T cells Available at SSRN 3641939.
    8. Grifoni, A, Weiskopf, D, Ramirez, SI, Mateus, J, Dan, JM, Moderbacher, CR, … & Marrama, D (2020) Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals Cell. 
    9. Sette, A, & Crotty, S (2020) Pre-existing immunity to SARS-CoV-2: the knowns and unknowns Nature Reviews Immunology, 20(8), 457-458. 

    Para mais informações:

    Chen, Z, & Wherry, E J (2020) T cell responses in patients with COVID-19 Nature Reviews Immunology, 1-8. 

    Este texto é original e escrito com exclusividade para o Especial Covid-19

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores. Os autores produzem os textos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e que são revisados por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.


    editorial

  • Imunidade Celular: um exército de soldados invisíveis

    Em textos anteriores, nós já vimos como minúsculos sinalizadores – os anticorpos – do nosso sistema imune trabalham para auxiliar nosso corpo a combater os patógenos que tentam nos fazer mal, na chamada Resposta Imune Humoral. Agora, vamos entender melhor como um exército de soldados pessoais combatem diariamente toda uma magnitude de inimigos que tentam invadir nosso organismo, na Resposta Imune Celular.

    O que é Imunidade Celular

    A resposta imune celular, ou imunidade celular, é aquela que reside (como o nome diz) nas nossas células do sistema imunológico. Ela pode ser passada de uma pessoa imunizada para um indivíduo que não teve contato com o patógeno através da transferência dessas células a partir da pessoa que já foi infectada. Este  fenômeno nós chamamos de Transferência Adotiva, pois a pessoa que recebe as células as “adota”. 

    Mas de que células estamos falando?

        Bem, aqui é uma pergunta complicada, pois o sistema imune é formado por uma infinidade de células com diversas, diferentes e muitas vezes redundantes funções, contudo aqui vamos abordar somente algumas delas. Primeiro precisamos lembrar de algo que já falamos sobre Anticorpos: a divisão e as principais características da imunidade inata e adaptativa. Começando pela Imunidade Inata, vamos citar as principais células responsáveis no combate dos três tipos de ameaças mais comuns: patógenos unicelulares (que vivem fora de nossas células), patógenos unicelulares (que vivem dentro de nossas células) e os vermes (representando a classe de patógenos multicelulares).

    Macrófagos

    Essas são as principais células responsáveis pelo combate aos patógenos extracelulares como bactérias, protozoários e fungos. Além disso, essas células tem um papel muito grande na limpeza dos tecidos durante e após uma infecção, eliminando restos de células mortas e auxiliando no processo de cicatrização. Dentre muitas habilidades, a principal arma dos macrófagos no combate a patógenos é a Fagocitose: o simples fenômeno de envolver uma partícula externa e/ou patógeno, trazê-la para dentro da célula (simbolizado no ato de comer) e digerir essa partícula ou patógeno. O interessante desse mecanismo é que alguns pesquisadores da evolução do sistema imune consideram ele o primeiro mecanismo imune a surgir 1. Isto porque mesmo os animais mais ancestrais (as esponjas) já possuem células com essa função de “comer”. Todavia, nesses animais tais células têm a função ligada à alimentação e não à defesa como em nós, mamíferos.

    Células Natural Killers

    Podemos dizer que essas células são a Polícia ou os Agentes Especiais do sistema imune inato. São as responsáveis por matar células modificadas. Isto é, aquelas células que sofreram alguma modificação dentro de si, seja pela infecção por um vírus ou outro patógeno intracelular, a transformação em uma célula cancerígena ou mesmo o envelhecimento celular. Essas células também estão envolvidas na rejeição de transplantes, por reconhecerem as células do doador como não pertencentes a nós.

    Diferentemente dos Macrófagos, essas células atuam não engolindo outras células. Mas liberando substâncias antivirais (os famosos Interferons) e citotóxicas. Com essas últimas sendo substâncias capazes de fazer com que as células cometam suicídio, (processo chamado Morte Celular Programada, ou Apoptose). Vocês podem pensar então “Ahh mas Maurílio, como elas sabem que as células estão saudáveis e são nossas?”. Eu respondo vocês: as Natural Killers matam somente a células que não apresentam uma molécula chamada MHC ou Complexo Principal de Histocompatibilidade. Um termo que é, sim, muito complicado até para nós que somos da área! Mas que quer dizer algo muito simples: essa molécula é o nosso crachá.

    Cada um de nós, humanos, temos um MHC diferente. Temos uma probabilidade próxima de zero de encontrarmos uma pessoa com um MHC igual ao nosso. Para se ter ideia, o grupo de genes responsáveis por essa molécula é aquele tem o maior número de variantes dentro da espécie humana. Assim, cada ser humano tem um MHC diferente, e todas as nossas células expressam ele. Como as Natural Killers fazem um “cara-crachá”, verificando se cada célula tem o nosso MHC, quando encontram alguma célula expressando um MHC diferente ou não expressam MHC qualquer, elas sabem que devem matar essa célula, ou por ela estar modificada (como no caso de câncer) ou por ela ser externa a nós.

    Eosinófilos

    Essas são as principais células responsáveis no combate a helmintos, ou comumente conhecidos: os vermes. Por esse tipo de patógeno ser muito grande, nossas células não conseguem “comer” ele, como os macrófagos fazem com bactérias e protozoários. Por causa disso, os eosinófilos carregam enzimas que liberam para destruir a parede das células do patógeno, ajudando no combate destes parasitas, mas também machucando os tecidos do hospedeiro – nós, no caso! Além disso, essas células são uma das principais responsáveis pelas alergias.

    Agora, falando sobre a resposta imune celular adaptativa, nós nos focaremos nos Linfócitos T, visto que os linfócitos B já foram comentados anteriormente em outro texto. Aqui é preciso lembrar que diferentes das células da imunidade inata que reconhecem somente alguns padrões moleculares que são comuns em vários patógenos, os linfócitos conseguem reconhecer muito mais especificamente os patógenos, ao ponto de que muitas vezes eles acabam “confundindo” fragmentos de proteínas nossas com o de algum patógeno, e é assim que começa uma doença autoimune. Mas isso é assunto para um outro texto.

    Além disso, é importante lembrar aqui também que são os linfócitos os responsáveis por gerar a memória imunológica, aquele fenômeno já comentado anteriormente em que após um primeiro contato com um patógeno, o sistema imune consegue responder de forma mais rápida, forte e eficiente contra esse mesmo patógeno em um segundo contato. Agora, falando dos linfócitos T, eles são divididos em duas classes de acordo com a sua função:

    Linfócito T Auxiliar

    Também conhecido como T Helper. Essa célula é responsável por liberar citocinas – proteínas que regulam a resposta celular – que vão dar todo o auxílio necessário para a resposta imune que já esteja atuando, seja ela antiviral, antibacteriana ou antiparasitária, por exemplo. Isso é feito de vários modos. Pode ser aumentando a eficiência de macrófagos em fagocitar e digerir e aumentando a produção de enzimas pelos eosinófilos. Também atuam ajudando os linfócitos B a se ativarem mais eficientemente e produzirem anticorpos mais específicos. Bem como aumentando a expressão de citocinas antivirais e substâncias citotóxicas pelas Natural Killers.

    Linfócito T Citotóxico

    Chamadas comumente de CTL. Assim como as Natural Killers, essas células são responsáveis por matar células modificadas (infectadas por vírus e cancerígenas). No final do processo, elas vão atuar da mesma forma que as Natural Killers. Para tanto, se utilizando de substâncias citotóxicas que levam as células afetadas a cometerem suicídio (apoptose), ao invés de fagocitarem como os macrófagos fazem. Contudo, a diferença é que essas células conseguem reconhecer especificamente quais células estão infectadas com qual patógeno, dessa forma, sua eliminação é muito mais eficiente.

    Visto tudo isso…

    Falou, falou… e a Covid-19?

    Vocês viram que ficou longo né? Estamos recém começando! Fica ligado aí, porque no próximo texto vamos abordar um pouco das pesquisas referente ao estudo da Imunidade Celular contra o Covid-19. Intrigantemente, essa é uma área em que poucas pesquisas estão sendo feitas no atual momento. Apesar de alguns grupos (inclusive daqui da UNICAMP) estarem trabalhando fervorosamente para descobrir como os linfócitos T funcionam no combate o SARS-CoV-2.

    Referências

    1. Buchmann, K (2014) Evolution of innate immunity: clues from invertebrates via fish to mammals; Frontiers in immunology, 5, 459.

    Para mais informações:

    Kaech, SM, Wherry, EJ, & Ahmed, R (2002) Effector and memory T-cell differentiation: implications for vaccine development; Nature Reviews Immunology, 2(4), 251-262. 

    Koch, U, & Radtke, F (2011) Mechanisms of T cell development and transformation, Annual review of cell and developmental biology, 27, 539-562. 

    Este texto foi publicado com exclusividade para o Especial Covid-19

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores, produzidos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e foi revisado por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.


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