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Tag: imunidade cruzada

  • Covid-19: um exército invisível combatendo a doença!

    Em textos prévios, nós vimos vários conceitos relacionados à imunidade inata, adaptativa, humoral e celular. Nesse último, entendemos como as principais células trabalham para combater diferentes tipos de ameaças, desde vírus e bactérias, até fungos e vermes. Mas então surge a grande dúvida: e no caso do SARS-CoV-2, como combatemos ele? 

    Para responder essa pergunta, vamos olhar para várias pesquisas que estão sendo feitas ao redor do mundo. Pesquisas que estão tentando entender melhor a imunidade celular. Além disso, buscam compreender sua relação com o vírus causador da Covid-19, dando foco um pouco maior para os linfócitos T. Antes, vamos retomar a estrutura do SARS-CoV-2. Primeiramente, destacamos a Spike, que é a proteína responsável pela entrada dele nas células. Há, também, as proteínas do Nucleocapsídeo, que forma a capa que protege o material genético. O Envelope, que é a membrana de gordura que envolve o nucleocapsídeo. Por fim, as proteínas não estruturais, relacionadas principalmente à replicação viral). Caso tenha mais dúvidas, não deixe de conferir dois textos muito bons que já explicaram sobre elas aqui no blog 1, 2.

    Uma descoberta surpreendente

    A cada dia um número maior de artigos vêm sendo publicados e mostrando aquilo que muitos pesquisadores já imaginavam que poderia acontecer. Isto é, desde pessoas que tiveram a forma assintomática e leve da Covid-19 até as que tiveram a forma severa, desenvolvem linfócitos T de memória. Estes linfócitos são capazes de responder ao vírus de forma eficiente, caso sejam expostos ao vírus novamente. Apesar de vários estudos mostrarem que células de memória reagem contra partes diferentes do SARS-CoV-2 3-8, desde a Spike, até a proteína do envelope, nucleocapsídeo e NSPs.

    Sobre a Imunidade ou Reatividade Cruzada, de novo

    Contudo, o que mais tem chamado a atenção dos pesquisadores é o fenômeno chamado de Imunidade ou Reatividade Cruzada de linfócitos T de memória de outros coronavírus contra proteínas do SARS-CoV-2. Já explicado em outro texto aqui no Blogs . Um artigo publicado na Nature 3, mostrou que uma parte das pessoas infectadas com o vírus da SARS de 2002-2003 (SARS-CoV-1), isto é, há 17 anos atrás, ainda tinham células que conseguiam responder e se multiplicar ao reconhecerem a proteína N (de Nucleocapsídeo) do SARS-CoV-2.

    Esse mesmo artigo também viu que indivíduos que não haviam contraído a SARS e Covid-19, tinham linfócitos T de memória. Estes linfócitos T respondiam principalmente à duas NSPs do SARS-CoV-2, e a proteína N. Além disso, os linfócitos reconheciam um pedaço da proteína N que era muito parecido com pedaços da mesma proteína de outros coronavírus de humanos. No entanto, com os fragmentos das NSPs isso não acontecia, levantando a hipótese que essas células poderiam responder a fragmentos de proteínas de coronavírus animais.

    Um segundo artigo4, mostrou que uma parte dos pacientes saudáveis que não tinham sido expostos a Covid-19 também possuíam linfócitos T de memória funcionais. Estes respondiam há um fragmento da proteína S, assim como pacientes que haviam se infectado com o SARS-CoV-2. Além disso, esse fragmento da Spike (que as células respondiam) é bastante parecido com a Spike de outros coronavírus de humanos (os HCoVs).

    A partir de experimentos utilizando tanto a proteína Spike dos HCoVs, quanto os HCoVs inteiros, os pesquisadores viram que essas células de memória reagentes, presente em pacientes que nunca tinham se infectado com SARS ou Covid-19, respondiam muito bem e eram capazes de se multiplicar tanto na presença da proteína quanto do vírus completo.

    O que tudo isso significa?

    A essa altura do campeonato, vocês devem estar se perguntando o que toda essa quantidade absurda de siglas e dados tem a ver com vocês. O ponto todo desses estudos é indicar que existe uma certa quantidade de imunidade em pessoas não expostas ao causador da Covid-19. Além disso, as pesquisas buscam mostrar a imunidade celular que geramos contra o SARS-CoV-2. É claro que grandes dúvidas ainda ficam no ar, como por exemplo: da onde vêm essas células? Qual o grau de proteção que elas garantem? O que poderia ter levado a formação delas? 

    Como já comentado anteriormente, muitos pesquisadores especulam que essas células possam surgir a partir de eventos prévios de infecção pelos Coronavírus Endêmicos de Humanos (HCoVs)9. Estes coronavírus são causadores dos ciclos de resfriado comum nas estações secas e que circulam amplamente entre a população humana, assim como o vírus influenza. Dessa forma, acredita-se que as pessoas que já tivessem entrado em contato com esses vírus teriam uma maior chance de ter células de memória. As células de memória poderiam responder a alguma proteína ou fragmento de proteína que fosse compartilhado entre os HCoVs e o SARS-CoV-2.

    Mas qual a implicação disso?  

    A principal hipótese levantada é que a presença de linfócitos de memória em parte da população seja o porquê algumas pessoas desenvolvem a forma leve da doença. Ou, até mesmo, permanecem de forma assintomática – estes seriam os casos em que há a presença dessas células de memória. Enquanto isso, a Covid-19 poderia estar relacionada à presença de comorbidade (como já foi muito discutido) somada a falta dessas células de memória. Isso, claro, em sua forma mais severa. Aqui é necessário lembrar que as pessoas que teriam os linfócitos de memória poderiam gerar a forma leve ou assintomática. Isto em decorrência delas conseguirem montar uma resposta mais rápida e forte contra o SARS-CoV-2, dessa forma limitando a severidade da doença. 

    Um outro impacto que a existência de uma imunidade celular cruzada entre SARS-CoV-2 e HCoVs poderia ter é relacionada ao desenvolvimento de vacinas. A pré-existência de linfócitos T de memória, principalmente nas primeiras fases de testes, poderia gerar um fator de confusão durante a análise dos resultados. Assim, não seria possível saber se essas células que respondem à vacina seriam novos linfócitos gerados a partir dessa imunização, ou linfócitos de memória que foram reativados após a vacinação. Assim, esta informação, obviamente, não é banal dentro do que precisamos compreender sobre o coronavírus…

    Por fim…

    Apesar disso tudo, muitos estudos (principalmente com grupos maiores e mais diversos de humanos) ainda precisam ser realizados. Tais estudos necessitam verificar a pré-imunidade ao SARS-CoV-2 – decorrente dos HCoVs. Além disso, analisar o potencial de infecção e severidade da doença nesses casos, através da medição dessa pré-imunidade antes e após os testes. Como vocês podem ver, ainda há muito o que descobrir sobre esta doença e nosso sistema imune!

    Para saber mais

    1. A Joia da Coroa (2020) https://www.blogs.unicamp.br/covid-19/a-joia-da-coroa/
    2. Valentões dentro da célula, sensíveis fora dela: os vírus (2020) https://www.blogs.unicamp.br/covid-19/valentoes-dentro-da-celula-sensiveis-fora-dela-os-virus/
    3. Le Bert, N, Tan, AT, Kunasegaran, K, Tham, CY, Hafezi, M, Chia, A, & Chia, WN (2020) SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls, Nature, 584(7821), 457-462. 
    4. Braun, J, Loyal, L, Frentsch, M, Wendisch, D, Georg, P, Kurth, F, & Baysal, E (2020) SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19 Nature, 10. 
    5. Ni, L, Ye, F, Cheng, M. L, Feng, Y, Deng, YQ, Zhao, H, … & Sun, L (2020) Detection of SARS-CoV-2-specific humoral and cellular immunity in COVID-19 convalescent individuals Immunity. 
    6. Sekine, T, Perez-Potti, A, Rivera-Ballesteros, O, Strålin, K, Gorin, JB, Olsson, A, … & Wullimann, DJ (2020) Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19 Cell. 
    7. Meckiff, BJ, Ramírez-Suástegui, C, Fajardo, V, Chee, SJ, Kusnadi, A, Simon, H, … & Ay, F (2020) Single-cell transcriptomic analysis of SARS-CoV-2 reactive CD4+ T cells Available at SSRN 3641939.
    8. Grifoni, A, Weiskopf, D, Ramirez, SI, Mateus, J, Dan, JM, Moderbacher, CR, … & Marrama, D (2020) Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals Cell. 
    9. Sette, A, & Crotty, S (2020) Pre-existing immunity to SARS-CoV-2: the knowns and unknowns Nature Reviews Immunology, 20(8), 457-458. 

    Para mais informações:

    Chen, Z, & Wherry, E J (2020) T cell responses in patients with COVID-19 Nature Reviews Immunology, 1-8. 

    Este texto é original e escrito com exclusividade para o Especial Covid-19

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores. Os autores produzem os textos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e que são revisados por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.


    editorial

  • Cenários Pós-Pandemia

    O novo Coronavírus (SARS-CoV-2) relacionado à Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG) está causando uma pandemia que já ultrapassou 3 milhões de infectados e 200 mil mortos. Durante essa primeira onda de pandemia, muitos países estão enfrentando problemas relacionados à falha da capacidade dos seus sistemas de saúde. Por causa disso, vários países adotaram medidas de distanciamento social, quarentena e rastreio de infectados, enquanto tentam desenvolver vacinas e medicamentos.

    Alguns países como a China, Coreia do Sul e Dinamarca, tem aliviado aos poucos tais medidas após conseguir níveis adequados do controle da transmissão e o número de mortes ter começado a diminuir. Contudo, para acabar com a possibilidade de ressurgir infecções, períodos prolongados ou esporádicos de distanciamento social ainda são necessários.

    Após a primeira onda de pandemia, o SARS-CoV-2 pode apresentar dois panoramas.

    O primeiro, o vírus ser erradicado assim como sua parente, a SARS-CoV-1 (o vírus do surto de 2003), com medidas de saúde pública intensivas. Ou pode – assim como a vírus Influenza e outros coronavírus (os chamados HCoV – Coronavírus de Humanos) – recircular pela população de forma sazonal, causando surtos durante o outono e inverno nas zonas temperadas. Se conseguirmos saber em qual desses cenários se encaixa esse novo vírus, será possível propor medidas públicas de saúde para combater futuras crises referentes a ele.

    Como é o cenário atual de outros coronavírus?

    O SARS-CoV-2 faz parte da família Coronaviridae e do gênero betacoronavírus, que inclui outros parentes dele como: o SARS-CoV-1, o MERS-CoV (responsável pelo surto no oriente médio em 2012), e dois outros coronavírus de humanos, o HCoV-OC43 e HCoV-HKU1.

    O SARS-CoV-1 e MERS-CoV são vírus mais perigosos, causando doenças severas com uma taxa de mortalidade de 9 e 36% respectivamente. Contudo, sua transmissão é bem mais difícil de acontecer do que a do vírus causando a atual pandemia.

    Quanto aos HCoVs, as infecções causadas por eles são um tanto quanto mais leves, sendo que tais vírus são os segundos mais comuns em causar o resfriado. Os surtos de HCoVs acontecem geralmente no inverno nas zonas temperadas, o que pode sugerir que o clima frio e nosso comportamento de nos aglomerar nessas situações para nos aquecer pode facilitar sua transmissão, assim como acontece com o vírus influenza.

    Apesar da imunidade causada pela infecção dos HCoV durar pouco (aproximadamente 1 ano), a imunidade contra os vírus mais sérios, como o SARS-CoV-1, é de longa duração, o que nos permite combatê-lo mais rápido em um segundo contato. Uma boa notícia é que o contato com um desses vírus gera anticorpos que ajudam a combater os outros, em um processo chamado Imunidade Cruzada. 

    Resumidamente: entre 10 e 12 dias após entrarmos em contato com um desses vírus, começamos a produzir anticorpos. Isso nos ajuda a combater aquela infecção inicial e gera a tão falada memória imunológica, que em um segundo contato com o vírus, causará uma resposta mais rápida e eficiente no seu combate.

    A Imunidade Cruzada acontece quando um anticorpo produzido contra uma parte X de um desses vírus do gênero betacoronavírus (que são parecidos em sua estrutura), acaba se ligando a essa mesma parte X de outro vírus do mesmo gênero, ajudando a combatê-lo de forma mais rápida e eficiente.

    Quais são os fatores que podem influenciar novas ondas epidêmicas ou pandêmicas do SARS-CoV-2?

    A partir de todas essas informações, um grupo de pesquisadores de Harvard publicou na Revista Science um modelo matemático da transmissão considerando os seguintes fatores que poderiam influenciá-la:

    • O grau de transmissão durante variações sazonais, isto é, como seria a contaminação das pessoas dependendo das variações climáticas;
    • A duração da imunidade, gerada pelo SARS-CoV-2
    • O grau de imunidade cruzada entre o SARS-CoV-2 e outros coronavírus já em circulação na população

    A partir destes fatores, os cientistas chegaram às seguintes possibilidades:

    1. O SARS-CoV-2 pode voltar a proliferar a qualquer momento do ano. Infecções no outono/inverno favorecerem surtos mais agudos com um maior número de infectados, enquanto infecções no inverno/primavera, apesar de ainda ocorrer, vão levar a surtos menores; 
    2. Se a imunidade do SARS-CoV-2 não for permanente ou de longa duração, ele pode  voltar a entrar em circulação assim como acontece com o Influenza e os HCoV. Uma imunidade de curto período levaria a surtos anuais de SARS-CoV-2, enquanto uma imunidade um pouco mais duradoura, 2 anos por exemplo, levaria a surtos bienais;
    3. Em lugares onde há uma alta variação sazonal (como as zonas temperadas, no Sul do Brasil) a transmissão teria uma incidência menor durante o verão, mas também haveria surtos mais recorrentes e maiores durante o inverno. Isso aconteceria porque durante os meses de verão, quando a transmissão seria menor, há um acúmulo de indivíduos suscetíveis (ou que não foram infectados na última onda ou que “perderam” a imunidade com o passar dos meses);
    4. Se a imunidade do SARS-CoV-2 for permanente, o vírus pode desaparecer por 5 anos ou até mesmo antes de causar um surto maior. Além disso, se ele gerar imunidade cruzada contra outros HCoV, estes podem virtualmente desaparecer também;
    5. Já se a imunidade cruzada de outros betacoronavirus contra SARS-CoV-2 for baixa, isso pode ajudar que o  SARS-CoV-2   desapareça por poucos anos, podendo ressurgir depois. Por exemplo, se considerarmos que a imunidade contra SARS-CoV-2 pode durar apenas dois anos, os baixos níveis de imunidade cruzada dos HCoV poderia nos ajudar a  prolongar o tempo de ressurgimento do SARS-CoV-2, voltando a aparecer depois de 3 anos, ao invés de 2.

    Quais são os possíveis futuros cenários? 

    Vamos considerar o pior cenário possível: não há imunidade cruzada entre outros HCoV contra o SARS-CoV-2, não há como aumentar a capacidade dos sistemas de saúde, remédios e vacinas vão requerer meses ou até alguns anos para o desenvolvimento e teste, restando somente intervenções não farmacológicas para conter a transmissão do vírus. Nesse cenário, a pandemia de COVID-19 poderia durar até 2022, com possíveis duas ondas de contaminações que teriam seu pico durante o inverno no hemisfério norte, e com a necessidade de  novos períodos de isolamento social de 25 até 75% do tempo. Durante esses dois anos, possivelmente o vírus contaminaria todo o mundo. Neste caso, as contaminações aconteceriam como aconteceu com o influenza entraria em um ciclo sazonal de infecções (ocorrendo principalmente no inverno).

    Caso a capacidade dos sistemas de saúde seja aumentada (e isto já está ocorrendo, mesmo que mais lentamente do que gostaríamos neste momento), facilitaria à população a ganhar imunidade contra o vírus, levando a redução do tempo da pandemia, dos isolamentos e distanciamentos sociais. Essa imunidade não ocorre por termos mais hospitais, mas por termos mais capacidade de suporte para atender pacientes, assim, estes têm mais chances de sobreviver, ficando imunizados (ao menos, ao que tudo indica) por um tempo. Junto a esse fato, com a descoberta de algum potencial medicamento eficaz, a pandemia e as medidas de isolamento poderiam ser totalmente relaxadas por volta do primeiro semestre de 2021.

    Mas, como dito, esse seria o pior dos cenários. A maioria dessas alegações feitas pelos pesquisadores foram baseadas em modelos matemáticos, então muitas pesquisas ainda precisam ser feitas para se comprovar algumas dessas modelagens como o grau de imunidade cruzada causada pelos vírus e o tempo da imunidade das pessoas contra o SARS-CoV-2.




    Referências:

    https://time.com/5822470/countries-lifting-coronavirus-restrictions-europe/

    https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/

    https://www.correiobraziliense.com.br/app/noticia/brasil/2020/04/15/interna-brasil,844824/brasil-anuncia-droga-com-94-de-eficacia-contra-coronavirus-em-laborat.shtml

    Kissler, S. M., Tedijanto, C., Goldstein, E., Grad, Y. H., & Lipsitch, M. (2020). Projecting the transmission dynamics of SARS-CoV-2 through the postpandemic period. Science.

    Neher, R. A., Dyrdak, R., Druelle, V., Hodcroft, E. B., & Albert, J. (2020). Potential impact of seasonal forcing on a SARS-CoV-2 pandemic. Swiss Medical Weekly, 150(1112).

    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores, produzidos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e foi revisado por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.

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