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  • Como o SARS-CoV-2 infecta nossas células?

    Já sabemos que o novo coronavírus, o SARS-CoV-2, causa a COVID-19 e também que as medidas efetivas para seu combate são a vacinação, distanciamento social e uso de máscaras. Mas o que acontece no momento exato em que ele infecta um novo hospedeiro? Para entendermos como ocorre a infecção dentro dos organismos e dentro das células, primeiro precisamos lembrar da estrutura desse vírus. 

    Assim como outros coronavírus, o SARS-CoV-2 possui uma coroa de proteínas em suas extremidades. Essas proteínas são as que chamamos de spike, que iniciam o processo de entrada (ou infecção) do vírus nas nossas células. 

    Só que assim como uma coroa, as proteínas spike possuem alguns adereços junto com elas, chamados de glicanos. Os glicanos nada mais são do que açúcares que ficam acoplados nessa proteína e são essenciais para garantir o equilíbrio e a estrutura. Cientistas descobriram que esses açúcares são muito importantes para a mobilidade da proteína spike durante a infecção, da mesma forma que as rodinhas de apoio de uma bicicleta ajudam na sustentação da roda principal.

    A infecção acontece através de um sistema que costumamos chamar de “chave fechadura”.

    Isto é, a proteína spike seria como uma chave e alguns tipos de células do nosso corpo possuem moléculas em sua membrana que funcionam como a fechadura. Assim como colocamos a chave certa na fechadura da nossa casa, ao haver o encontro da spike com essas moléculas, o vírus consegue entrar na célula. Essa fechadura “molecular” é o receptor ACE2, presente em células do nariz, dos pulmões e de todo o trato respiratório. É por isso que, na maioria dos casos, a COVID-19 apresenta sintomas que são principalmente respiratórios. 

    A principal diferença do SARS-CoV-2 para outros vírus da mesma família, é que os glicanos ajudam a proteína spike a ser EXTREMAMENTE móvel, então ela possui uma chance muito maior de encontrar a fechadura das células. Em comparação com o coronavírus que causou o surto de SARS em 2002, o novo coronavírus tem uma capacidade de 4 a 5 vezes maior de se ligar a esses receptores e estabelecer uma ligação forte. Inclusive, atualmente já se sabe que o SARS-CoV-2 consegue infectar células de outros órgãos, como o fígado, rim, cérebro e intestino, fato esse que não havia sido visto para outros coronavírus, como a SARS de 2002 e a MERS de 2012.

    E por que estudar isso é importante?

    Porque a maioria das variantes possuem mutações (que também podem ser chamadas de diferenças ou modificações) exatamente nesta proteína! A variante Delta possui modificações que fazem com que ela tenha muito mais facilidade de se ligar aos receptores do que as outras variantes! 

    Uma variante que é capaz de infectar células mais rápido e mais fácil do que as outras, consequentemente também consegue gerar uma quantidade maior de vírus. Estima-se que a variante Delta possa produzir até mil vezes mais vírus do que outras variantes. Dessa forma, ela possui uma maior eficiência na transmissão e infecção de pessoas, até mesmo entre os vacinados. 

    Outro fato importante é que ao entender como acontece a infecção do vírus na célula, isso pode nos ajudar a descobrir (ou descartar) alguns remédios! 

    Depois de infectar alguns tipos de células, o SARS-CoV-2 utiliza pequenas vesículas, os endossomos. Dentro dos endossomos acontece uma modificação no pH que é a peça-chave para que o vírus consiga se “despir”, isso é, retirar todas as proteínas, açúcares e gorduras que protegem o seu genoma. Ao fazer isso, o vírus consegue liberar seu material genético para realizar o processo de replicação. É justamente nessa etapa de modificação de pH que alguns remédios conseguem atuar. 

    Você provavelmente se lembra da cloroquina, muito utilizada nos falsos kit de cura da COVID-19. A cloroquina consegue bons resultados dentro dos laboratórios quando é testada contra esses tipos celulares específicos. O problema é que nem sempre o SARS-CoV-2 utilizará os endossomos! Então em sistemas mais complexos do que uma simples célula (como nós, seres humanos, e outros seres vivos multicelulares), esses medicamentos não irão funcionar, como aconteceu isoladamente no laboratório. 

    Apesar disso, algumas terapias que realmente funcionam estão utilizando os anticorpos monoclonais, que já explicamos aqui e  aqui. Esses anticorpos se ligam à proteína spike e impedem que o vírus se ligue ao receptor ACE2 das nossas células. Isto representa 4 dos 5 tratamentos já aprovados pela ANVISA para a COVID-19!

    Por agirem na etapa de infecção das células, os remédios baseados em anticorpos precisam ser dados logo no início da doença. Além de serem tratamentos caros, outro problema que encontramos na terapia com anticorpos é que caso o SARS-CoV-2 continue se espalhando e novas variantes surjam, se alguma mutação nova agir na proteína spike, esses anticorpos podem perder a eficácia!

    O que devemos fazer então?

    A melhor maneira de combatermos a COVID-19 continua sendo: impedir o aumento no número de casos e o aparecimento de variantes! Todavia, isso só será possível se cumprirmos com o cronograma vacinal (duas doses e dose de reforço!), e continuarmos com medidas de distanciamento e o uso de máscaras! 

    Quer saber mais?

    Mishra, Sanjai (2021) Por que a variante Delta é mais transmissível e letal? National Geographic Brasil

    Menezes, Maíra (2021) Pesquisa sugere maior risco de reinfecção pela variante Delta Fiocruz

    Bertoni, Estevão (2021) Quais medicamentos contra a covid foram aprovados pela Anvisa, Jornal Nexo

    Referências! 

    1. Baisheng Li, Aiping Deng, Kuibiao Li, (…) Jing Lu (2021) Viral infection and transmission in a large well-traced outbreak caused by the Delta SARS-CoV-2 variant

    2.Scudelari, Megan (2021) How the coronavirus infects cells — and why Delta is so dangerous Nature, 595, 640-644.

    Este texto foi escrito com exclusividade para o Especial COVID-19

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores. Dessa forma, produziu-se textos produzidos a partir de campos de pesquisa científica e atuação profissional dos pesquisadores. Além disso, a revisão por pares aconteceu por pesquisadores da mesma área técnica-científica da Unicamp. Assim, não, necessariamente, representam a visão da Unicamp e essas opiniões não substituem conselhos médicos.

  • Se o coronavírus é um vírus pulmonar, como ele infecta outros órgãos? (parte 1)

    Há mais de 8 meses, um novo vírus surgiu na China e espalhou-se pelo mundo em poucos meses gerando uma pandemia em um nível que não víamos há mais de um século. O SARS-CoV-2 logo foi identificado e os sintomas de sua doença, nomeada de Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) foram descobertos, com toda a comunidade científica se voltando para ele e avaliando os problemas respiratório que causava.

    De lá para cá, muitas coisas foram descobertas tais como a porta de entrada do vírus nas nossas células, a chave que ele usa, sua possível origem e até sintomas que não esperávamos que ele pudesse causar a primeira vista.

    Por exemplo, vocês já devem ter lido ou ouvido falar de pessoas que apresentam infecções renais ou no fígado por causa da Covid-19. Além disso, há relatos de problemas neurológicos, vasculares, no intestino… Se olharmos “de fora”, muitas vezes não parece haver qualquer sentido em um vírus que causa Síndrome Respiratória afetar estes órgãos e sistemas, correto?

    Para entendermos melhor estas relações, na verdade, temos que entender um pouco mais sobre a fisiologia do nosso organismo.

    No post de hoje eu vou falar um pouco sobre alguns hormônios e proteínas que estão relacionados à entrada do SARS-CoV-2, o novo coronavírus, nas nossas células, para em uma próxima postagem falarmos sobre como isso afeta diferentes órgãos no nosso corpo.   

    Como se dá uma infecção viral em uma célula?

        Tudo começa com um vírus no ambiente, seja no ar, água, terra, ou alimentos. Nós ingerimos ou respiramos esse vírus e ele acaba entrando em contato com nossa mucosa (aquela parte do corpo que reveste o nosso interior) respiratória, gastrointestinal ou até mesmo urinária. A partir daí, o vírus tem um único objetivo: invadir nossas células. Mas fazer isso não é fácil, pois nossas células tem um controle rígido do que elas permitem entrar e sair. Dessa forma, cada vírus precisa desenvolver uma chave para uma fechadura das nossas células. 

    E essas chaves são as proteínas, um dos tijolos fundamentais que permitiu que a vida – como conhecemos – pudesse existir. Existem milhares de proteínas no nosso corpo, cada uma especializada em uma função diferente: transporte de oxigênio (a Hemoglobina), quebra do açúcar (chamado de Glicose) para a produção de energia (as chamadas Enzimas), contração muscular (Actina e Miosina), defesa contra patógenos (os Anticorpos), entrada e saída de substância pela membrana das células (os Transportadores), recebimento e envio de sinais químicos (os Receptores) e muitas outras funções.

    Muito bem, uma vez que o vírus consegue desenvolver uma proteína que é reconhecida por uma célula, ele começa todo o processo de entrar nessa célula. Um detalhe que precisa ser dito aqui é que os vírus (assim como as células) não tem consciência própria e não desenvolve proteínas por que quer. Usamos esse vocabulário aqui simplesmente para conseguir explicar melhor. É preciso deixar claro que é por causa da Evolução que os vírus – e outros patógenos – desenvolvem formas de invadir nossas células e nosso corpo, assim como é pela evolução que nosso sistema imune desenvolve formas de combatê-lo. Todo esse processo é chamado Co-evolução.

    Mas voltando para esses invasores microscópicos, quando eles conseguem ter uma chave para uma fechadura da célula, ele a invade. Algumas vezes ele deixa a sua “casca” para trás, injetando somente seu material genético (como aqueles famosos vírus com forma de aranha, os Fagos), enquanto outros fundem sua membrana com a da célula e liberam seu material genético e proteínas dentro da célula. Pois é nesse momento que o vírus começa a escravizar a célula para ela produzir milhares de novas cópias deles, até que a célula estoura e libera essas novas cópias no ambiente, para infectar novas células. E todo o ciclo recomeça.

    Mas peraí, se um um vírus precisa desenvolver uma chave específica para entrar em uma célula de um tipo, como as células do pulmão, como ele pode entrar em outros tipos celulares, como as células do rim, intestino e cérebro?

    A verdade é muitas das nossas proteínas são compartilhadas, a maioria delas. Assim, isso faz com que uma célula do pulmão expresse um mesmo conjunto de proteínas de uma célula do cérebro, ou do intestino. E isso abre porta para um vírus (ou outro patógeno) acabar se espalhando de um órgão para o outro, como o SARS-CoV-2.   

    Se os vírus precisam de portas de entrada para as células, quais são as chaves? 

    A principal porta de entrada para o SARS-CoV-2 é um receptor celular chamado ACE2, ou, Enzima Conversora de Angiotensina 2. Mas calma! Eu sei que este é um nome muito estranho! No entanto, o que esta molécula faz é muito “simples”: o ACE2 converte um hormônio em outro.

    Resumidamente, esses dois hormônios – a Angiotensina 1 e Angiotensina 2 – são responsáveis por controlar a contração e dilatação dos vasos sanguíneos, o nível de fibrose, inflamação e trombose. Enquanto a Angiotensina 1 aumenta todos esses efeitos (levando a um quadro mais pró-inflamatório), a Angiotensina 2 diminui eles (levando a um quadro mais anti-inflamatório).

    O que se sabe atualmente é que com o vírus se ligando ao ACE2, ele acaba retirando essa molécula da membrana das células, impedindo que ela cumpra sua função. Dessa forma, a Angiotensina 1 não é convertida em Angiotensina 2. Com um aumento da Angiotensina 1, o seu efeito no corpo prevalece: aumentando a vasoconstrição, risco de trombose e favorecendo um cenário mais pró-inflamatório. Assim, todos estes acontecimentos acabam levando à forma mais severa da Covid-19.

    Além disso, há outros dois fatos interessantes e que foram descobertos recentemente: além do ACE2, o SARS-CoV-2 necessita de uma outra molécula para entrar nas células. (Respira que lá vem mais nomes estranhos!!!) O TMPRSS2 é uma sigla complicada para designar uma proteína simples: ela é como uma tesoura, que literalmente corta ao meio outras coisas. Como assim? Você já deve ter escutado sobre a famosa e tão falada Spike. A Spike é cortada após se ligar ao ACE2, o que acaba coincidindo com a liberação do material genético do vírus dentro da célula 1,2.

    Mas ainda tem mais: a segunda descoberta é referente ao ACE2 e os famosos interferons (quem é mais velho por aqui pode reconhecer esse nome como um dos primeiros antivirais usados no combate ao HIV). Comparando informações de bancos de dados moleculares de camundongos, primatas e humanos, pesquisadores descobriram que um tipo de interferon liberado pelas células de defesa durante o combate ao coronavírus aparentemente é capaz de estimular as células a expressarem mais o ACE2, tornando elas mais suscetíveis à entrada do vírus e consequente contaminação 3.

    Com esses conhecimentos em mãos, vários pesquisadores se perguntaram se o ACE2 também seria expresso em outras células. Assim, com essa ideia, viu-se que esse receptor era expresso em vários outros órgãos tais como o coração, rim, fígado, intestino, muitas vezes em níveis mais altos do que no pulmão 4-7.

    E assim surgiu a grande pergunta: se o SARS-CoV-2 usa essa molécula para entrar nas células do pulmão que a expressam, ele seria capaz de infectar células de outros órgãos que também expressam o ACE2? É esta a pergunta que vou responder a vocês, leitores, na próxima postagem! Segue lá!

    Referências Bibliográficas:

    1. M. Hoffmann; H Kleine-Weber; S Schroeder; N Krüger; T Herrler; S Erichsen; T-S Schiergens; G Herrler; N-H Wu; A Nitsche; M-A Müller; C Drosten; S Pöhlmann (2020) SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 181, 271–280.e8
    1. S Matsuyama, N Nao, K. Shirato, M. Kawase, S. Saito, I. Takayama, N. Nagata, T. Sekizuka, H. Katoh, F. Kato, M. Sakata, M. Tahara, S. Kutsuna, N. Ohmagari, M. Kuroda, T. Suzuki, T. Kageyama, M. Takeda, (2020) Enhanced isolation of SARS-CoV-2 by TMPRSS2-expressing cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117, 7001–7003
    1. Ziegler, CG, Allon, SJ, Nyquist, SK, Mbano, IM, Miao, VN, Tzouanas, CN, & Feldman, J (2020) SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. Cell.
    1. Kuba K, Imai Y, Ohto-Nakanishi T, Penninger JM (2010) Trilogy of ACE2: a peptidase in the renin-angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters. Pharmacol Ther; 128:119–28. 
    1. South AM, Diz D, Chappell MC (2020) COVID-19, ACE2 and the cardiovascular consequences. Am J Physiol Heart Circ Physiol 318(5):H1084–90. 
    1. Varga, Z, Flammer, AJ, Steiger, P, Haberecker, M, Andermatt, R, Zinkernagel, AS, & Moch, H (2020) Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 The Lancet, 395(10234), 1417-1418. https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2930937-5
    2. https://www.proteinatlas.org/ENSG00000130234-ACE2/tissue

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    Este texto é original e escrito com exclusividade para o Especial Covid-19

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    Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores. Assim, os autores produzem os textos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e que são revisados por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Dessa forma, não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.


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